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Intrones sintéticos para atacar de forma específica a las células del cáncer

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Universidad de Washington y el Centro Fred Hutchinson de Investigación del Cáncer han aprovechado una característica de algunas células tumorales para diseñar un método que las elimina de forma específica.

La característica es la alteración de una proteína implicada en el procesado del ARN mensajero  y el método consiste en introducir intrones sintéticos en las células afectadas para que produzcan una proteína que las hace vulnerables al fármaco antiviral ganciclovir. Los resultados se publican en Nature Biotechnology.

 

La aparición de mutaciones en proteínas implicadas en el procesado del ARN mensajero (el corte y ensamblaje de los exones codificantes unido a la eliminación de los intrones) es frecuente en las células tumorales. Estas mutaciones afectan al procesado de genes concretos y promueven rasgos típicos de las células tumorales como, por ejemplo, su elevada capacidad de renovación.

La aparición de mutaciones en proteínas implicadas en el procesado del ARN mensajero es frecuente en las células del cáncer. Ahora, un estudio aprovecha esta característica para atacar las células tumorales de forma específica. Imagen: Rosario García, Genotipia.

Hasta el momento, estudios previos habían demostrado que las células tumorales con alteraciones en el procesado del ARN mensajero son más sensibles a fármacos que influyen en este proceso. Sin embargo, todavía no se había evaluado la posibilidad de aprovechar estos defectos de las células tumorales para producir proteínas que actúen contra ellas, lo que representaría una estrategia completamente específica.

Un equipo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Universidad de Washington y el Centro Fred Hutchinson de Investigación del Cáncer acaba de poner en práctica esta estrategia con éxito. “No podemos eliminar los errores de procesado, por lo que decidimos aprovecharnos de ellos”, ha señalado Robert Bradley, investigador en la Universidad de Washington y el Centro Fred Hutchinson de Investigación del Cáncer, así como coodirector del estudio. “Decidimos preparar una terapia que solo funcione cuando ocurren los errores de procesado”.

Los investigadores han creado intrones sintéticos que son reconocidos de forma específica por un factor de procesado frecuentemente alterado en cáncer y facilitan la expresión de proteínas terapéuticas contra el cáncer. De momento, han confirmado su efectividad en cultivo celular y diversos modelos en ratón.

Construcciones genéticas para destruir las células tumorales con mutaciones en factores d

e procesado

La estrategia de los investigadores consiste en aprovechar los defectos que causa la alteración de la proteína SF3B1 en el procesado del ARN mensajero para crear una vulnerabilidad en las células tumorales, sin afectar a las células normales. Para ello, generaron un intrón sintético que, al ser eliminado de forma específica en las células tumorales, activa en estas células la expresión de una proteína que convierte un fármaco en un producto tóxico para las células.

Entre los diferentes factores de procesado o splicing que muestran alteraciones en cáncer, SF3B1 es el que suele presentar mutaciones con mayor frecuencia, por lo que los investigadores decidieron enfocar su trabajo en este factor.

El primer paso de los investigadores fue identificar qué intrones son eliminados de forma eficiente en las células con alteraciones en SF3B1 pero no son eliminados en células normales, y viceversa. Para ello el equipo analizó la expresión génica en muestras de tejido tumoral de 271 pacientes con mutaciones en SF3B1 y la comparó con la expresión de tejido normal de los pacientes. De esta forma sabrían qué tipo de intrones podrían funcionar como interruptores moleculares en las construcciones genéticas dirigidas a expresar la proteína terapéutica de interés.

Una vez identificados los intrones de interés, los investigadores generaron intrones sintéticos a partir de los que se eliminaban de forma más eficiente. A continuación, insertaron el intrón candidato en la secuencia codificante de la proteína kinasa timidina del virus herpex simple (HSV–TK) e introdujeron la construcción resultante en vectores lentivirales con los que trataron células o animales modelo en combinación con el fármaco ganciclovir.

La HSV–TK convierte el ganciclovir en un producto tóxico para las células. Así, las células tumorales, con alteraciones en SF3B1 y donde se produce la eliminación del intrón sintético y síntesis de HSV–TK se vuelven vulnerables al tratamiento con ganciclovir y son eliminadas. Las células normales, por el contrario, al tener un procesado del ARN mensajero sin alteraciones, no producen HSV–TK y no reaccionan al tratamiento con ganciclovir.

Intrones sintéticos efectivos en células y modelos de ratón

El equipo ha probado la estrategia en diferentes cultivos de células tumorales y ha observado que la combinación de intrones sintéticos y ganciclovir elimina de forma específica las células de leucemia, melanoma o cáncer de mama con mutaciones en SF3B1.

También han evaluado su  efectividad in vivo en diversos modelos de cáncer en ratón: leucemia, síndrome mielodisplásico y tumores sólidos. Para ello tomaron células tumorales con mutaciones en SF3B1 y las inocularon en animales para generar tumores. Una vez desarrollados los tumores, el equipo les inyectó partículas lentivirales con la construcción genética que incluía el intrón sintético en el gen de HSV-TK y observaron que solo aquellos animales tratados con ganciclovir experimentaban una regresión de los tumores con el tiempo.

Perspectivas de futuro

Los resultados del trabajo presentan a la utilización de intrones sintéticos como una estrategia prometedora para el tratamiento de tumores que presentan alteraciones en el procesado del ARN mensajero.

Los autores destacan algunas características de los intrones sintéticos como atractivas para el desarrollo de terapias: se pueden diseñar para responder a mutaciones que inician el cáncer, tienen un pequeño tamaño lo que facilita su administración e influyen en un proceso postranscripcional, por lo que no dependen de la expresión génica en la célula tumoral.

En el trabajo, los investigadores presentan un caso concreto dirigido a los tumores con mutaciones en SF3B1 y diseñado para actuar en combinación con el ganciclovir, un fármaco aprobado por la FDA y la EMA como terapia antiviral, con reducida toxicidad para las células que no expresan HSV–TK. Además, se muestran optimistas respecto a la utilización de la misma aproximación para diseñar otros intrones sintéticos reconocidos por otros factores de procesado implicados en cáncer, o incluso para alteraciones en el procesado no relacionadas con mutaciones en estos factores.

De momento, los investigadores trabajan en optimizar la aproximación y evaluar qué otras moléculas podrían producirse en combinación con los intrones sintéticos, así como en cuál es la estrategia más adecuada para hacer llegar la construcción genética con el intrón sintético al interior de las células tumorales. “Estamos tan emocionados con la posibilidad de desarrollar un nuevo producto terapéutico para los pacientes en los que nos hemos enfocado en este trabajo como con la idea de que hemos establecido una nueva plataforma de tecnología que otros investigadores pueden utilizar en muchas enfermedades diferentes”, ha señalado Bradley.

Referencias:

North, K., Benbarche, S., Liu, B. et al. Synthetic introns enable splicing factor mutation-dependent targeting of cancer cells. 2022. Nat Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-022-01224-2

Synthetic introns enable highly specific targeting of cancer cells. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01235-z

Harjes, U. A trojan horse to target spliceosome mutant cells. Nat Rev Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00472-3

Fuentes:

New therapeutic strategy turns a cancer’s advantage into its downfall. https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2022/03/bradley-synthetic-introns.html

 

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