Lucía Márquez-Martínez

Jose María Millán (1965, Zaragoza) es doctor en Biología por la Universidad de Valencia y actualmente trabaja en la Unidad de Genética del Hospital Universitario La Fe de esa misma ciudad. Su grupo de investigación sobre el Síndrome de Usher es uno de los más destacados a nivel internacional, pero también desarrolla su labor investigadora en el campo de la Atrofia Muscular Espinal (AME) y la enfermedad de Huntington.

Además, Millán es subdirector científico del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Dentro de esta entidad, también dirige el BIOBANK, un banco de muestras biológicas especializado en enfermedades raras.

¿Qué papel juegan las nuevas tecnologías en la investigación genética?

Tanto en la investigación como en la asistencia o en el diagnóstico, la tecnología de arrays y las técnicas de secuenciación de nueva generación han supuesto una revolución, porque en el caso de enfermedades de origen genético permiten analizar todo el genoma o todos los genes implicados en una enfermedad con un coste/eficacia muy reducido. El ahorro es tanto económico como de tiempo. Permiten identificar genes nuevos o identificar la causa subyacente en enfermedades de las que hace unos pocos años no sabíamos casi nada.

¿Cómo es la relación de los investigadores con los pacientes que sufren estos síndromes y sus familias?

Depende de la implicación que tenga el investigador y de lo mucho que se quiera comprometer. Nosotros en el CIBER intentamos mantener bastante el contacto. Damos charlas informativas de forma regular, visitamos y ponemos al día a las distintas asociaciones de pacientes, tenemos muy buena relación con FEDER (Federación Española de Enfermedades Raras). También hemos puesto en marcha en el Hospital de la Fe una exposición sobre enfermedades raras, hacemos jornadas en las que participan personas afectadas por alguna de estas enfermedades…Si un investigador prefiere quedarse en su laboratorio y hacer sus cosas no pasa nada, pero creo que es mejor estar cerca de la gente para la que, al fin y al cabo, estás trabajando.

¿En qué dirección va la investigación en torno a la enfermedad de Huntington?

Ahora mismo la investigación está enfocada a encontrar un tratamiento. El diagnóstico es fácil, es un solo gen, es una sola mutación…Lo que falta es un tratamiento adecuado. Este año deberían aparecer algunos ensayos clínicos en humanos basados fundamentalmente en terapia génica, que intenta corregir el defecto responsable de la producción de proteína huntingtina demasiado larga y que provoca la agregación que resulta tóxica para las células.

Entonces, ¿cree que la terapia génica es la apuesta ganadora?

Al menos, parece que es la que tiene más puntos para obtener resultados. De todas formas, también se están haciendo ensayos clínicos farmacológicos.

Trabaja con distrofias de retina, ¿de qué forma ha contribuido la investigación genética a establecer algún tipo de tratamiento para frenar o disminuir los síntomas de estas patologías oculares?

De muchas maneras. La distrofias de la retina son un mundo muy heterogéneo, tanto clínica como genéticamente. Son progresivas, por lo tanto hay distintas posibilidades: está la posibilidad de curación y la de ralentizar la enfermedad, que ya es bastante.

También existen distintas vías de aproximación a tratamientos. Unos serían nutraceúticos, que intentan frenar la enfermedad a través de distintos agentes antioxidantes, otra posibilidad sería el uso de distintos fármacos que eviten la muerte de los fotorreceptores y una tercera vía sería la terapia génica, que ya se está probando en humanos. También tenemos la opción del tratamiento con células madre, que se está empezando a llevar a cabo con ensayos clínicos. En este último caso, se usan células mesenquimales de médula ósea que se inyectan dentro de la retina. Obviamente, esas células no se convierten en fotorreceptores, pero sí que tienen factores neurotroficos que parece que pueden ayudar.

En cualquier caso, de momento, solo se trata de ensayos clínicos muy iniciales, en fases preclínica o clínica. Hay que esperar unos años a que alguna de estas aproximaciones terapéuticas pueda demostrar alguna eficacia terapéutica

¿Qué importancia puede tener un diagnóstico precoz en los casos de distrofia de retina?

Es evidente que si lo que estás buscando es ralentizar la enfermedad, cuanto antes detectes el problema y más sana esté la retina, mucho mejor. En este sentido, un diagnóstico precoz ayuda a que el pronóstico y el tratamiento puedan ser más favorables. Si tú comienzas a trabajar con una retina de una persona a la que prácticamente no le queda ningún resto de visión, será muy difícil que recupere esa capacidad.

Del mismo modo, la precocidad también es importante en lo referente a las terapias génicas: cuanto antes identifiques el gen implicado, antes podrás atacarlo o repararlo en los ensayos clínicos

Su grupo se ha convertido en una referencia a nivel internacional en la investigación sobre el Síndrome de Usher. ¿Por qué se centraron en él?

Fue un poco por casualidad, como suelen pasar estas cosas. Nosotros empezamos trabajando en distrofias de la retina y se creó una red española la Red Española sobre Distrofias de Retina (Esretnet) que tenía el nodo coordinador en Madrid y otros centros en Sevilla, Vigo, Barcelona y Valencia. Este campo de investigación es muy amplio y al grupo valenciano nos tocó el Síndrome de Usher, que asocia retinosis pigmentaria y sordera.

¿En qué situación se encuentra la investigación sobre este tema?

En estos momentos, el diagnóstico lo tenemos prácticamente resuelto con un panel que hemos diseñado y que recoge todos los genes responsables del Síndrome de Usher. También somos capaces de detectar las mutaciones responsables de la enfermedad en más o menos un 80% de los pacientes. En el resto estamos haciendo secuenciación de exoma completo para identificar nuevos genes. Por otra parte, estamos probando la tecnología de edición genómica que te permite modificar el genoma. Lo que buscamos es poder reconvertir las dos mutaciones más comunes de este síndrome a una secuencia normal. De momento lo estamos haciendo en cultivos celulares y está funcionando relativamente bien. La segunda fase sería generar un modelo de ratón en el que aplicarlo.

Una de sus líneas de investigación es el desarrollo de nuevos métodos para la detección de afectos y portadores de Atrofia Muscular Espinal, ¿hasta qué punto es importante identificar a estos individuos?

La detección de portadores es esencial, sobre todo porque se estima que una de cada 50 personas es portadora de esta enfermedad, lo que supone una tasa muy alta, mucho más de lo que la gente pueda imaginar. Además, la prueba de detección es relativamente sencilla de realizar. Muchas veces identificamos casos prácticamente por azar. Por ejemplo, cuando alguien con un antecedente familiar viene a hacerse las pruebas porque quiere tener hijos y descubrimos que su pareja también es portadora de la atrofia muscular espinal.

Esta patología es la principal causa de muerte neonatal e incluso en los casos más leves resulta muy discapacitante. Los niños que padecen atrofia muscular tipo 1 mueren por regla general antes de cumplir dos años, los que sufren la tipo 2 nunca llegan a caminar y quienes tienen la tipo 3 cuentan con cierta movilidad durante su infancia pero suelen acabar en silla de ruedas al llegar a la adolescencia.

Algún día habrá un tratamiento para combatir la atrofia muscular y cuando llegue ese momento, esta enfermedad es una clara candidata a incluirse en el screening neonatal igual que la típica prueba del talón que se lleva a cabo de forma regular en los recién nacidos.

Usted es el director adjunto del CIBERER-Biobank, un banco biológico dependiente del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras. ¿En qué consiste esta plataforma?

Se trata de banco de muestras biológicas sin ánimo de lucro que pretende recibir muestras de cualquier tipo de enfermedad rara, ya sea de ADN o de cualquier otro tejido, plasma, orina…. El objetivo es almacenar ese material de acuerdo a unas normas éticas y de calidad y poder cederlo a cualquier investigador de cualquier parte del mundo que lo necesite para su trabajo. Obviamente, las peticiones deben pasar por un comité científico y otro ético y la persona que solicita esa muestra debe probar que tiene detrás un proyecto solvente y respetuoso con los códigos deontológicos.

Otras instituciones cuenta con sus propios bancos, así que nosotros nos hemos especializado en muestras que tengan un especial valor biológico, bien por cuestiones clínicas o porque correspondan a enfermedades de las que no se hayan encontrado los genes responsables. También pretendemos generar líneas celulares, algo que normalmente el resto de bancos no hacen.

¿Cómo se consiguen estas muestras?

Normalmente a través de los grupos CIBERER se pide a algunos pacientes si quieren donar sus muestras. Otras veces las conseguimos gracias a distintas asociaciones de pacientes.

Uno de los últimos avances más prometedores en el campo de la genética clínica es la secuenciación de exomas y genomas completos, que poco a poco ha permitido identificar genes relacionados con enfermedades. ¿Piensa que es el futuro o que alguna técnica mejor está todavía por venir?

Mmmmm…..Siempre sale una técnica nueva que lo revoluciona todo. Más allá del genoma, que ahora se puede secuenciar, está el epigenoma y creo que todas las tecnologías que permitan ver las modificaciones epigenéticas, sea la metilación o la modificación de histonas, van a tener un papel muy importante en el estudio de las patologías humanas. Seguro que vamos a ver avances en ese sentido.

Por otra parte, tenemos las tecnologías de secuenciación de nueva-nueva generación. La secuenciación a tiempo real ya tiene nuevas herramientas, como la técnica de nanoporos o Pacific Bio, entre otras, que permiten secuenciar de forma más barata y más rápida todavía. Estoy seguro de que en unos años esto sustituirá a las técnicas que ahora mismo consideramos novedosas.

Hay que tener en cuenta también que el proyecto ENCODE (Enciclopedia de elementos de ADN, en sus siglas en inglés) lo que ha puesto de manifiesto es que lo que se considera el genoma basura realmente no lo es y que hay un 80% del genoma que aunque no codifica para proteínas, sí que tiene un papel importante en el desarrollo de las enfermedades, por lo que vamos a ver nuevas vías de investigación en ese campo.

Otra cuestión importante es que esta ingente masa de datos hay que relacionarla y engarzarla, así que necesitamos que se produzca una gran evolución en el campo de la biología de sistemas. De lo contrario, va a ser muy difícil trabajar con ese nuevo conocimiento que se vaya produciendo.