KNSTRN, un nuevo oncogen que promueve el cáncer de piel en respuesta a la exposición solar
Sep
El carcinoma de células escamosas, uno de los cánceres de piel más comunes, representa un 5% de todos los nuevos casos de cáncer registrados en las poblaciones de tipo caucásico. El riesgo a presentar cáncer de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes factores ambientales, principalmente la exposición a los rayos UV procedentes de la luz solar.
Un estudio de la Stanford University School of Medicine ha identificado un nuevo oncogen, el gen KNSTRN (kinetochore-localized Astrid/SPAG5 binding protein), que promueve el cáncer de piel en respuesta a la exposición a la luz solar.
En una primera fase del trabajo, el equipo comparó los exomas de un subconjunto de muestras control y muestras de carcinoma cutáneo de células escamosas y basándose en los resultados obtenidos, seleccionaron más de 300 genes como candidatos a participar en el desarrollo de este tipo de cáncer. A continuación, secuenciaron los genes candidatos en 100 parejas de muestras (control frente a cáncer) y encontraron que los genes con mayor número de mutaciones somáticas, esto es, no heredadas, eran TP53 (tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2a), genes ya conocidos por su participación en el desarrollo de cáncer. El tercer gen de la lista era el gen KNSTRN, un gen no reconocido como oncogen hasta el momento, que codifica para una proteína que interviene en la formación del cinetocoro, estructura implicada en la correcta separación de los cromosomas durante la división celular.
Los investigadores observaron que entre un 17 y un 19% de las muestras de pacientes analizadas presentaban mutaciones somáticas en KNSTRN, con un patrón propio de las mutaciones dominantes de los oncogenes. Más de la mitad de estas mutaciones estaban localizadas en un “punto caliente” que da lugar a una sustitución aminoacídica de serina por fenilalanina (pSer24Phe). Este cambio implica una transición del nucleótido citosina por timina, característico de los procesos de mutagénesis inducida por UV.
Los investigadores rastrearon la presencia de mutaciones en el gen KNSTRN en otros tipos de cáncer y observaron que, además de aparecer en el carcinoma cutáneo de células escamosas, un 5% de los melanomas contienen mutaciones en el gen. Curiosamente, estas mutaciones nunca se presentan en muestras de piel normal y su aparición es un evento extremadamente raro en otros tipos de cáncer, en los que en ningún caso se observó la mutación pSer24Phe.
El análisis funcional de células con mutaciones en el gen KNSTRN reveló que la segregación de los cromosomas es deficiente durante la división celular, indicando la importancia de la proteína en el control de la estabilidad de los cromosomas durante este proceso. Además, las células con la mutación pSer24Phe eran las que presentaban un mayor número de ganancia o pérdida de cromosomas.
Por último, lo investigadores observaron que, in vivo, esta mutación era capaz de aumentar el crecimiento tumoral hasta 3 veces más que otras proteínas oncogénicas como Ras o Cdk4.
Los autores indican que los resultados apuntan a considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el que la presencia de mutaciones, y en especial la mutación pSer24Phe, probablemente inducida por la acción de la luz UV, lleva a la alteración de la cohesión entre cromátidas hermanas durante la replicación de la célula y con ello, a la pérdida o ganancia de cromosomas, lo que en última instancia, promueve la aparición de cáncer.
“Este oncogen previamente desconocido es activado con la luz solar y promueve el desarrollo de carcinoma cutáneo de células escamosas,” indica Paul Khavari, director del trabajo. “Nuestra investigación muestra que los cánceres de piel se originan de forma independiente a los otros cánceres y que una mutación simple puede causar una catástrofe genómica.”
Referencia: Lee CS, et al. Recurrent point mutations in the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous cell carcinoma. Nat Genetics. 2014. Sept 07. Doi:10.1038/ng.3091
