Del genotipo al fenotipo: estrategia de investigación
Amparo Tolosa, Genotipia

Conocer las características fenotípicas o manifestaciones clínicas de las personas que comparten  variantes genómicas específicas ofrece nuevas vías de conocimiento sobre la relación del genoma con las enfermedades, señala un reciente estudio realizado por investigadores del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.

Hasta el momento, la investigación en genética clínica se ha basado principalmente en estudiar pacientes con una misma enfermedad o características clínicas similares e investigar qué cambios genéticos podrían ser los responsables. Esta estrategia ha permitido identificar las causas genéticas de múltiples enfermedades así como determinar sus mecanismos moleculares implicados. No obstante, seleccionar los individuos de estudio por sus características fenotípicas no proporciona una imagen completa de las consecuencias de las mutaciones patogénicas.

La explosión de estudios genómicos realizados en los últimos años y la obtención de datos genéticos de decenas de miles de personas han abierto nuevas vías de investigación basadas en la bioinformática, además de ofrecer la posibilidad de abordar la relación entre genes y enfermedades de una forma diferente: del genotipo al fenotipo. Esta aproximación, también conocida como fenotipado reverso, está basada en la selección de un grupo de personas con una variante genética determinada y la evaluación de sus rasgos fenotípicos frente a las de las personas que no muestran la variante.

Partiendo del análisis de 13 estudios que utilizan la aproximación de fenotipado reverso, un reciente trabajo publicado en The American Journal of Human Genetics señala que esta estrategia puede ser utilizada para diferentes objetivos: validar nuevas asociaciones entre enfermedad y genotipo, evaluar de forma más profunda fenotipos poco frecuentes y demostrar ex vivo los mecanismos funcionales de una enfermedad.

Además, el fenotipado reverso ofrece especial interés en el ámbito de la medicina preventiva. “La genómica tiene el potencial de cambiar la medicina reactiva en medicina preventiva” destaca Leslie Biesecker, director del Centro de Investigación en Salud de Precisión del Instituto Nacional de Investigación en Genética Humana y uno de los autores del artículo. “Estudiar cómo se puede utilizar una aproximación basada en genotipo para investigar puede ayudarnos a aprender cómo modelar la medicina predictiva y de precisión en el futuro”, indica el investigador.

El trabajo también incluye algunos casos concretos donde la estrategia ha sido de utilidad. Un ejemplo es el de la asociación de ciertas alteraciones del gen TSAB1 con los niveles basales elevados de triptasa y diversas complicaciones. Los autores del trabajo describen cómo el análisis de personas portadoras de alteraciones en este gen, sin previo conocimiento de su estatus clínico, reveló la presencia de características y rasgos con los que habían establecido asociación estudios previos.

“Demostramos que la investigación basada primero en el genotipo puede funcionar, especialmente para identificar personas con trastornos raros que de otra forma no habrían atraído atención clínica”, indica Caralynn Wilczewski, asesora genética en el Núcleo de Fenotipado Reverso del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y primera autora del trabajo.

La estrategia del fenotipado reverso se suma al método tradicional basado en buscar el genotipo de personas con manifestaciones clínicas concretas y a la bioinformática clínica. Sin embargo, también ofrece ciertas limitaciones, como el hecho de que depende de que haya suficientes genomas o exomas accesibles para la investigación. Además, también depende de la disponibilidad de información fenotípica de las personas que aportan sus datos genéticos o de la posibilidad de contactarlas de nuevo.

Para facilitar la implementación de estrategias de fenotipado reverso, el trabajo incluye una serie de principios y acciones a realizar, como favorecer los datos compartidos, impulsar la posibilidad de recontactar participantes, definir los objetivos del proyecto, definir qué resultados serán proporcionados a los participantes (y cuáles no) o invertir en ampliar nuevas cohortes de participantes.

Artículo científico: Wilczewski  CM, et al. Genotype first: Clinical genomics research through a reverse phenotyping approach. Am J Hum Gen. 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.12.004

Fuente: New approach successfully traces genomic variants back to genetic disorders. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/new-approach-successfully-traces-genomic-variants-back-genetic-disorders

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