Una aproximación ideal para combatir el cáncer es el desarrollo de tratamientos dirigidos de forma exclusiva y específica a las células tumorales, manteniendo intactas las sanas. Esto es, matar al enemigo directo evitando los daños colaterales.

Las células tumorales se pueden diferenciar de las que no lo son a través de las frecuentes alteraciones genéticas de las que son portadoras. Partiendo de estas características, la letalidad sintética se presenta como una nueva vía para eliminar las células tumorales. Dos genes son letales sintéticos si la presencia de mutaciones en uno cualquiera de los dos es viable para la célula, pero la presencia de mutaciones en ambos supone la muerte de la célula. Aplicando el concepto a la terapia anticáncer, si ésta se dirigiera hacia un gen letal sintético de genes alterados en el cáncer, las únicas células que sufrirían la letalidad serían las tumorales.

Esta aproximación lleva años siendo considerada, sin embargo no había sido abordada de forma amplia debido al desconocimiento de las bases moleculares, y especialmente, de los genes letales sintéticos implicados en el desarrollo tumoral. Dados los últimos avances en el campo y la identificación de numerosas contribuciones genéticas al cáncer, la letalidad sintética podría retomar el camino iniciado hace un tiempo y ser utilizada en el tratamiento de diversos cánceres.

Una revisión sobre la materia acaba de ser publicada en la conocida revista New England Journal of Medicine. En ella, los autores repasan los mecanismos de letalidad sintética que son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento contra el cáncer y proporcionan algunos ejemplos clínicos de su aprovechamiento.

Ante la cuestión de cómo se pueden aprovechar los defectos de las células tumorales para inducir su muerte, algunos de los mecanismos sugeridos son los siguientes:

• Explotación de defectos en la reparación del ADN o regulación del ciclo celular.
• Utilización de nuevos fármacos o combinaciones entre ellos.
• Modificación del momento de administración del tratamiento o de su secuencia.
• Explotación del ambiente externo al tumor o célula tumoral, como por ejemplo, de la hipoxia asociada al tumor
• Aprovechamiento de las alteraciones del metaboloma o proteoma alterados.

Uno de los ejemplos clínicos más relevantes de letalidad sintética es el caso de los genes BRCA1 y BRCA2, cuyas mutaciones aumentan el riesgo a desarrollar cáncer de mama u ovario. Las células tumorales con mutaciones patológicas en BRCA1 muestran deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN, así como en la regulación del ciclo celular. Además, estas células tienen una sensibilidad aumentada al tratamiento con inhibidores de la actividad PARP. Así, los agentes que inhabilitan la proteína PARP son capaces de eliminar de forma específica las células que contienen mutaciones en BRCA1, dejando intactas las células normales.

Los autores concluyen la revisión, indicando que los progresos en entender el potencial de la letalidad sintética para la terapia selectiva del cáncer no se han visto todavía equiparados por un progreso en su aplicación clínica. No obstante, la letalidad sintética es una aproximación que ya está preparada para ser probada a nivel clínico y sólo el tiempo dirá si se integra o no en las prácticas terapéuticas.

Referencia: McLornan DP, et al. Applying synthetic lethality for the selective targeting of cancer. N Engl J Med. 2014 Oct 30;371(18):1725-35. doi: 10.1056/NEJMra1407390.