Una terapia génica rejuvenece el corazón en ratones
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Bristol y el Grupo MultiMedica de Italia han desarrollado una terapia génica que mejora la función cardiaca en modelos de  enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis o la diabetes y retrasa el envejecimiento del corazón en ratones. 

Con la edad, la función cardiaca disminuye. De hecho, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Algunas personas longevas, sin embargo, mantienen sus funciones cardiacas hasta edad avanzada, sin la pérdida de contractilidad o fragilidad vascular características del envejecimiento.

En un estudio previo, dirigido a determinar las características genéticas de estas personas “resistentes” al envejecimiento cardíaco, los investigadores de la Universidad de Bristol y el Grupo MultiMedica de Italia habían encontrado que los portadores de una variante del gen BPIFB4 asociada a la longevidad (LAV-BPIFB4), mantienen una expresión elevada del gen y tienen un menor riesgo enfermedad aterosclerótica. Además, la introducción del gen para su expresión en hígado, resulta protectora de frente a la enfermedad cardiovascular, en modelos de ratón.

En el nuevo estudio los investigadores han demostrado que la terapia génica con LAV-BPIFB4 puede resultar efectiva en el envejecimiento normal del corazón: mejora la función cardiaca y tiene efecto terapéutico en ratones envejecidos. Estos resultados, publicados en Cardiovascular Research, abren una vía para el desarrollo de tratamientos que prevengan el deterioro cardiaco asociado al envejecimiento y para la terapia de algunas enfermedades como la progeria.

Experimentos en células  y modelos de ratón

En una primera aproximación, los investigadores analizaron cultivos de células cardiacas de pacientes con isquemia cardiaca y controles. En estas muestras  detectaron que los corazones más “viejos” muestran un déficit de BPIFB4 asociado a la deficiencia de capilares y pericitos.

“Las células de los pacientes de mayor edad, en particular las de aquellas que proporcionan soporte en la construcción de nuevos vasos sanguíneos, llamadas pericitos, se encontraron menos funcionales y más envejecidas”, ha señalado Monica Cattaneo, investigadora en el Grupo MultiMedica de Milán y primera autora del trabajo. “Al añadir el gen o la proteína de longevidad, observamos un rejuvenecimiento cardiaco: las células cardiacas de los pacientes de mayor edad con fallo cardiaco recuperaron su correcto funcionamiento y fueron más eficientes en la construcción de nuevos vasos sanguíneos”.

El suplemento con la variante LAV-BPIFB4, consiguió reducir la expresión de marcadores senescentes y mejorar la función de los pericitos cardiacos en cultivo de corazones humanos envejecidos. Concretamente, el equipo determinó que LAV-BPIFB4 induce la expresión del ARN ribosómico y producción de ribosomas, además de favorecer la actividad angiogénesis. Por el contrario, la inactivación de BPIFB4 en pericitos normales, derivó en cambios como los que se observan en los pericitos de fallo cardiaco.

El siguiente paso de los investigadores fue evaluar el potencial de una terapia génica con LAV-BPIFB4 in vivo, en un modelo en ratón. En este caso el equipo encontró que con una única administración de terapia génica con LAV-BPIFB4 se conseguía detener el deterioro cardiaco en ratones de mediana edad. Además,  al tratar ratones envejecidos, se consiguió revertir el envejecimiento cardiaco el equivalente a lo que los investigadores consideran 10 años de edad humana.

Perspectivas de futuro: tratamiento con la proteína e investigación en enfermedades asociadas al envejecimiento

Los resultados del trabajo apuntan a que la terapia con LAV-BPIFB4 protege del envejecimiento cardiaco, mejorando la vascularización del corazón y la cobertura de pericitos, al tiempo que se reduce la senescencia celular.

Una cuestión que queda por resolver es si las mejoras observadas tras la terapia génica in vivo en ratón, podrían ser trasladadas a humanos y si estás podrían ser utilizadas en la prevención y tratamiento de enfermedades. En la actualidad el equipo planea investigar su utilidad en modelos de progeria, enfermedad causada por un envejecimiento prematuro, y en ratones con diabetes envejecidos.

Además, los investigadores evaluarán si el tratamiento con la variante de la proteína LAV-BPIFB4 tiene el mismo efecto que la terapia génica. “La terapia génica es ampliamente utilizada para tratar enfermedades causadas por genes dañinos”, ha indicado Paolo R Maddeddu, catedrático de Medicina Cardiovascular Experimental en la Universidad de Bristol y director del proyecto. “Sin embargo, un tratamiento basado en una proteína es más seguro y más viable que la terapia génica”.

Artículo científico: Cattaneo M, et al. The longevity-associated BPIFB4 gene supports cardiac function and vascularization in aging cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2023 Jan 13:cvad008. doi: http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvad008.

Fuente: Anti-aging gene shown to rewind heart age by 10 years. https://www.bristol.ac.uk/news/2023/january/anti-aginggene.html

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