Letalidad colateral para la eliminación de las células tumorales con mutaciones en el gen ENO1

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Centro del Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas han desarrollado una terapia que elimina las células de diferentes tipos de cáncer que comparten una característica en común: la presencia de mutaciones en el gen ENO1. La estrategia, basada en letalidad colateral, compromete el funcionamiento de una ruta metabólica necesaria para el crecimiento y proliferación de las células tumorales y ha sido probada en cultivo de células de glioma y en un modelo en ratón.

Células de glioblastoma en cultivo, teñidas con diferentes marcadores. Imagen: Dr. Leon Kaufman. University Of California, San Francisco.

El desarrollo de tratamientos contra el cáncer está cada vez más dirigido hacia aproximaciones que eliminen de forma específica las células tumorales sin afectar a las células sanas. La letalidad colateral, una de estas aproximaciones, consiste en atacar puntos débiles en el metabolismo de las células tumorales causados por mutaciones pasajeras que han sido arrastradas por los eventos genéticos que han desencadenado el proceso tumoral.  Por sí mismas, las mutaciones pasajeras no contribuyen necesariamente al cáncer pero pueden ser aprovechadas para identificar y atacar los puntos débiles de las células tumorales.

Un ejemplo de mutación pasajera asociada al cáncer es el caso de la pérdida del gen ENO1 en diferentes tipos de cáncer como el glioblastoma multiforme. ENO1 codifica para la enolasa, una enzima crítica para la glucolisis, ruta metabólica esencial para la obtención de energía por parte de las células. La pérdida de ENO1 en células tumorales está asociada a una deleción en la región del cromosoma 1 donde se localiza, que también incluye un gen supresor de tumores. La deleción del gen supresor de tumores y su pérdida de la función provocan los cambios moleculares que llevan a que la célula pierda el control del ciclo celular y adquiera características tumorales. Mientras tanto, la ausencia de ENO1 es una consecuencia colateral, que la célula compensa con la actividad de otra enzima similar, ENO2.

Estudios previos del equipo de Florian L. Muller, del Centro del Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, habían encontrado que las células tumorales que han perdido las dos copias de ENO1 eran especialmente sensibles a la inhibición de ENO2. En su último trabajo, publicado en Nature Metabolism los investigadores muestran que una molécula inhibidora de la actividad enolasa, denominada POMHEX, elimina de forma específica a las células de glioma en cultivo con mutaciones en ENO1.

POMHEX está diseñado para inhibir ENO2 de forma preferente y activarse una vez en el interior de las células, donde bloquea la glicolisis. El tratamiento con la molécula induce la eliminación de las células de glioma con mutaciones en ENO1 en cultivo y muestra actividad antitumoral en tumores cerebrales en ratón, generados mediante injertos de células. Además las dosis utilizadas fueron bien toleradas tanto por los modelos en ratón como en primates no humanos.

“La letalidad colateral podría expandir el alcance de la oncología de precisión más allá de los oncogenes activados y permitir utilizar deleciones genómicas, consideradas durante mucho tiempo como no accionables, como diana”, señala Florian Muller, profesor de Neurooncología en el Centro del Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas y director del trabajo. “Nuestro trabajo proporciona una prueba de principio de que esta aproximación puede funcionar realmente con un fármaco en modelos animales”.

Los resultados del trabajo ofrecen una nueva diana terapéutica para los glioblastomas que carecen de actividad ENO1 como consecuencia de los eventos genéticos asociados a la aparición del cáncer. Además, demuestran la utilidad de la letalidad colateral como estrategia para tratar el cáncer y  abren una vía a la identificación de nuevas alteraciones genéticas que puedan utilizarse en el ámbito de la oncología de precisión.

Interesantemente, la pérdida de las copias del gen ENO1, que los investigadores han estudiado en el ámbito del glioblastoma, puede producirse en otros tipos de cáncer, por lo que los resultados del trabajo podrían tener implicaciones más amplias.

Investigación original: Lin YH, Satani N, et al. An enolase inhibitor for the targeted treatment of ENO1-deleted cancers.Nature Metabolism. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-020-00313-3

Fuente: New targeted therapy blocks metabolism in brain cancer cells with genetic vulnerability. https://www.mdanderson.org/newsroom/new-targeted-therapy-blocks-metabolism-brain-cancer-cells-genetic-vulnerability.h00-159386679.html

 

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