Amparo Tolosa, Genética Médica News

Para una célula del cáncer la presencia de mutaciones en su material hereditario es un arma de doble filo. Por una parte las mutaciones le proporcionan sus características tumorales y favorecen su capacidad de evadir el sistema inmune del paciente, pero por otra pueden hacerla vulnerables a ciertos factores. Así pues, una de las claves para luchar contra el cáncer es encontrar estos puntos débiles y aprovecharlos.

Esto es lo que ha hecho un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford, quienes, utilizando una aproximación denominada letalidad sintética, han encontrado que las mutaciones en el gen SETD2 hacen vulnerables a las células tumorales a fármacos que inhiben la proteína WEE1.

Se considera que dos genes son letales sintéticos cuando la pérdida de función de uno de ellos – ya sea debido a mutaciones o farmacológicamente – tiene poco efecto sobre la viabilidad de la célula, pero la pérdida de ambos resulta en la muerte de la célula. A partir de datos no publicados, obtenidos en levadura, el equipo sabía que la pérdida del gen equivalente a SETD2 era letal en combinación con la ausencia de otra proteína, WEE1, por lo que decidieron explorar si las células humanas con mutaciones en SETD2 podrían ser eliminadas interfiriendo con la función de WEE1.

SETD2 codifica para una enzima encargada de la metilación (adición del grupo bioquímico metilo) de una de las proteínas histonas alrededor de las cuales se empaqueta el ADN. La presencia de mutaciones en este gen da lugar a la pérdida de metilación de la histona H3K36, un rasgo frecuente en diferentes tipos de cáncer de pronóstico poco favorable, para el que, hasta este momento, no se había desarrollado ningún tratamiento dirigido.

A través de diferentes experimentos los investigadores observaron que la inhibición de WEE1 suprime la replicación del ADN en las células deficientes para SETD2, algo necesario para la división celular, por medio de la reducción de la enzima RRM2. Por una parte, la actividad reducida de SETD2 interfiere con la expresión de RRM2, y por otra la inhibición de WEE1, con el compuesto AZD1775 reduce los niveles de proteína.

A continuación, los investigadores evaluaron in vivo, en ratón, el efecto de la inhibición de WEE1 en tumores con mutaciones en SETD2, encontrando una reducción del tamaño del tumor en casi 6 veces tras 3 días de tratamiento. En contraste, los tumores sin mutaciones en SETD2 no se veían afectados.

Los resultados muestran y confirman que SETD2 y WEE1 actúan como letales sintéticos. Si una de las dos rutas está alterada, bien por medio del inhibidor de WEE1 AZD1175, o bien por las mutaciones en SETD2, las células son viables. Sin embargo cuando las dos rutas moleculares en las que intervienen SETD2 y WEE1 están alteradas, como es el caso de las células tumorales con mutaciones en SETD2 tratadas con el inhibidor de WEE1, las células mueren.

Por último, dado el potencial de la aproximación para su utilización en humanos, los investigadores desarrollaron un biomarcador con el que identificar a los pacientes cuyos tumores presentan mutaciones en SETD2. Esta herramienta, basada en el análisis de metilación de la histona H3K36 en el tumor, permitió detectar que un 18% de los tumores renales analizados podrían ser susceptibles al tratamiento con el inhibidor de WEE1 AZD1775.

En la actualidad la efectividad de AZD1175 ya está siendo evaluada en ensayos clínicos, por lo que disponer de un biomarcador para detectar la disminución en la metilación de H3K36 y por tanto, los pacientes susceptibles a ser tratados, podría resultar de gran utilidad dentro de muy poco tiempo. De confirmarse la acción de AZD1175 en los pacientes, se dispondría de una nueva arma en el arsenal contra el cáncer.

Los tratamientos desarrollados a partir de la identificación de letalidad sintética para las células del cáncer son muy selectivos y presentan la ventaja de reducir los efectos secundarios. En este caso, por ejemplo, las células tumorales son sensibles y las células sanas, que no tienen alterado el gen SETD2 o la metilación de la histona H3K36, no se ven afectadas.

“Las mutaciones en SETD2 son frecuentes en el cáncer de riñón y en algunos tumores cerebrales infantiles, por lo que cuando descubrimos que un nuevo fármaco que estábamos estudiando mataba específicamente las células del cáncer con esta mutación nos entusiasmamos,” manifiesta Timothy Humphrey, director del trabajo.

Referencia: Pfister SX, et al. Inhibiting WEE1 Selectively Kills Histone H3K36me3-Deficient Cancers by dNTP Starvation. Cancer Cell. 2015. Doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.015

Fuente: http://www.ox.ac.uk/news/2015-11-02-new-treatment-targets-cancers-particular-genetic-signature