Desarrollado un chip de ADN para detectar y guiar mejor el tratamiento de la leucemia linfática crónica
Sep
Sílvia Beà
Unidad de Hematopatología, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain
Un equipo de investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Hospital Clínic de Barcelona, en colaboración con qGenomics, ha desarrollado un chip de ADN (o array) que permite analizar el genoma entero y determinar anomalías genéticas en la LLC. Este chip permite superar las limitaciones en cuanto a la detección de alteraciones de las técnicas empleadas hasta ahora, como la hibridación in situ fluorescente (del inglés FISH), y puede ser utilizado para un diagnóstico más preciso de la enfermedad. Los investigadores tienen un gran conocimiento de esta enfermedad gracias a su participación activa des de 2009 en el Proyecto Genoma del Cáncer, llevado a cabo en nuestro país y que conlleva el estudio de más de 500 pacientes de LLC.
En el estudio, publicado en la revista Genes, Chromosomes & Cancer, se hibridó el ADN de 180 pacientes con LLC con el nuevo array qChip®Hemo, que contiene una alta densidad de sondas para cubrir las regiones frecuentemente alteradas en LLC, especialmente en los cromosoma 11, 12, 13 y 17. Éstas y otras regiones fueros escogidas después de analizar mas de 2.000 casos de LLC, para poder detectar incluso aquellas alteraciones de frecuencias no muy elevadas, pero que podrían tener significado pronóstico. En los 180 casos de LLC del Hospital Clínic de Barcelona y del Ernest and Helen Scott Haematological Research Institute, de la Universidad de Leicester, los investigadores encontraron que el 86% de los casos presentaron alteraciones cromosómicas, ganancias o pérdidas de material genético. En algunos casos implicaban a todo un cromosoma, mientras que en otros se trataba de alteraciones focales, afectando pocos genes. Los investigadores evaluaron la concordancia de los resultados del array con los resultados de FISH, que es la técnica que se utiliza hoy en día para detectar algunas de estas alteraciones cromosómicas. El análisis mostró una elevada concordancia, y todas las discrepancias correspondieron a alteraciones muy subclonales (presentes en una proporción pequeña de células), detectadas sólo por FISH, que están por debajo del límite de detección del array. No obstante, el array permitió detectar ciertas alteraciones que no hubiera sido posible detectar mediante la técnica FISH rutinaria, dado que esta sólo se utiliza para detectar alteraciones en 4 regiones cromosómicas y no en todo el genoma. Algunas de estas alteraciones que sólo se detectan mediante el array están relacionadas con la necesidad de tratamiento o bien con un peor pronóstico, por lo que la información obtenida podría ser útil para seleccionar una terapia más adecuada para cada paciente. Además, los investigadores observaron que un nivel elevado de complejidad genómica (tener dos o más alteraciones cromosómicas detectadas con el array) está muy relacionado con una necesidad de tratamiento en un tiempo más corto y también con una supervivencia global más corta.
Este trabajo es el resultado de una colaboración estrecha y estable entre los investigadores de IDIBAPS y la empresa qGenomics y supone la primera prueba de que este array específico podría ser empleado para el diagnóstico de la LLC. Detecta con precisión, en mucho menos tiempo y en un solo experimento, todas las alteraciones relevantes del tumor, en cuanto al número de copias, la complejidad genómica, y eventos de cromotripsis – roturas masivas y reordenamientos de los cromosomas – no cubiertas por el panel de FISH. Además, su coste es muy reducido comparado con los test actuales y solamente se necesita ADN del tumor de la muestra de sangre que se utiliza para el diagnóstico rutinario. Las plataformas de arrays actualmente son muy utilizadas para el diagnóstico de rutina, especialmente para las enfermedades constitucionales genéticas, y están ganando popularidad en el estudio de muestras de cáncer. Los investigadores resaltan que el array que han diseñado constituye una herramienta rápida, robusta, sensible y objetiva para detectar alteraciones genéticas en LLC, y proporcionar a los clínicos información para poder ofrecer terapias adaptadas al riesgo y estratificar los casos de LLC en función de sus alteraciones genómicas. El array puede ser utilizado como una herramienta práctica para estratificar los pacientes en el diagnóstico de rutina así como en ensayos clínicos. Sin embargo, el impacto pronóstico de las alteraciones nuevas y focales, poco frecuentes, así como el impacto pronóstico del fenómeno de la cromotripsis, necesitan confirmación en estudios adicionales en series más grandes de pacientes, principalmente de ensayos clínicos prospectivos. Los investigadores destacan también que esta información de alteraciones cromosómicas detectadas mediante arrays tendrá que implementarse con las mutaciones de los genes frecuentes en la LLC y con marcado impacto pronóstico, como NOTCH1, SF3B1, and TP53.
Referencia: Salaverria I, et al. Detection of chromothripsis-like patterns with a custom array platform for chronic lymphocytic leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2015 Nov;54(11):668-80. doi: 10.1002/gcc.22277.
