El laboratorio de Biología de la cromatina del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras acaba de descubrir un mecanismo fundamental que controla la maduración de los linfocitos B en la médula ósea. Los defectos en este proceso de maduración acaban desencadenando en leucemia linfoblástica aguda de células B, el cáncer de la sangre infantil más frecuente.
Más de cuatrocientas personas, el 80% de ellas niños y niñas menores de 14 años, serán diagnosticadas de leucemia linfoblástica aguda de células B el próximo año en España, según las últimas proyecciones de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN). Las tasas de supervivencia de este tipo de cáncer de la sangre, agresivo y de rápido crecimiento, son elevadas en pacientes jóvenes, pero descienden rápidamente con la edad, especialmente a partir de los 40 años, lo que demuestra la necesidad de encontrar nuevas alternativas terapéuticas.
La leucemia linfoblástica aguda de células B surge cuando los linfocitos B, las células productoras de anticuerpos del sistema inmunitario, no maduran adecuadamente en la médula ósea, lo que provoca la acumulación de progenitores inmaduros y afecta a toda la producción de células sanguíneas. Esto provoca síntomas graves, como anemia, debilidad generalizada y fallo inmunitario. Mientras que las opciones terapéuticas actuales incluyen quimioterapia e inmunoterapia, este estudio abre nuevas vías para enfoques novedosos destinados a restaurar la maduración normal de las células B.
La revista Nature Immunology ha publicado el último trabajo del laboratorio de Biología de la Cromatina, dirigido por el Dr. Alejandro Vaquero del Instituto Josep Carreras, en el que el equipo de investigación describe un mecanismo molecular que controla el factor de transcripción PAX5, que es el regulador clave de la maduración de las células B y una diana bien documentada para la leucemia linfoblástica aguda de células B. Para ello, el equipo, encabezado por Andrés Gámez y cosupervisado por la Dra. Berta Vázquez, se asoció con otros investigadores del Instituto Josep Carreras, como el Dr. Manel Esteller y el Dr. José Luis Sardina, así como con otras instituciones españolas y extranjeras.
PAX5 y la maduración de los linfocitos B en la médula ósea
PAX5 regula la identidad de las células B controlando la activación de su programa genético, guiando a los progenitores de células B a través del proceso de maduración. Según la investigación, se trata de un proceso excepcionalmente sutil en el que PAX5 se estabiliza y desestabiliza secuencialmente mediante una modificación química conocida como acetilación. Dos proteínas se encargan de estas modificaciones químicas: la desacetilasa SIRT7 por un lado, que elimina la modificación, y la acetiltransferasa PCAF por otro, que la añade a PAX5.
SIRT7, de la familia de las sirtuinas, ha sido ampliamente estudiada en los últimos años por el grupo del Dr. Vaquero en colaboración con reconocidos expertos de todo el mundo (Suecia, EE.UU. y Alemania) y sus estudios muestran que es una proteína muy importante durante el desarrollo de las células B, entre otros procesos celulares importantes.
En la investigación actual, la actividad desacetilasa de SIRT7 aumenta la estabilidad de PAX5 dentro de la célula, permitiendo su actividad durante más tiempo. De hecho, el perfil de expresión de SIRT7 aumenta durante la maduración de las células B in vivo, y se correlaciona estrechamente con los niveles de expresión de PAX5. Por el contrario, la ausencia de SIRT7 en ratones bloquea la diferenciación de las células B en la médula ósea, produciendo inmunodeficiencia.
Las mutaciones que inactivan una copia del gen PAX5 (los humanos tenemos dos copias de cada gen) se encuentran en el 30% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de células B. Nuestras células necesitan las dos copias funcionando para producir suficiente PAX5, por lo que estas mutaciones monoalélicas cuentan como un importante impulsor de la leucemogénesis. Además, se sabe que el aumento de los niveles de proteína PAX5 en las células B-ALL induce la muerte de las células leucémicas.
Los resultados abren un potencial nuevo enfoque terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda de células B
Gracias a estos nuevos conocimientos sobre el delicado equilibrio de PAX5 y a la capacidad de SIRT7 para controlarlo, el equipo de investigación sugiere un posible nuevo enfoque terapéutico dirigido a reforzar la actividad de SIRT7 en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B para mantener más altos los niveles de PAX5 en las células leucémicas.
La investigación básica sobre los retos clínicos tiene el potencial de ampliar nuestra visión de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda de células B y otras patologías relacionadas, como la leucemia crónica de células B y la leucemia de células T, y una comprensión más profunda abre la puerta a enfoques innovadores, que en el futuro pueden marcar la diferencia para los pacientes con cáncer de sangre.
Artículo científico: Gamez-Garcia A, et al. A SIRT7-dependent acetylation switch regulates early B-cell differentiation and lineage commitment through PAX5. Nat. Immunol. 2024. Oct 18. doi:10.1038/s41590-024-01995-7
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