El análisis genómico de más de 1.300 pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T revela que el 60% de los cambios genéticos asociados a este tipo de cáncer se encuentran en regiones de ADN no codificante.
En los últimos años, el desarrollo terapéutico ha mejorado el pronóstico de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T. En la actualidad, alrededor de un 85% de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes responden bien al tratamiento inicial tras el diagnóstico. Tras las recaídas, sin embargo, el pronóstico es malo.
Para mejorar las opciones de los pacientes y favorecer el desarrollo de terapias dirigidas, los investigadores buscan mejorar la clasificación molecular de esta enfermedad. No obstante, a diferencia de la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B (B-ALL), donde la integración de datos genómicos en las estrategias de tratamiento ha mejorado significativamente los resultados, los intentos en leucemia linfoblástica aguda de células T han sido limitados. Esta situación ha sido atribuida a varios factores, como el tamaño reducido de los estudios, la falta de secuenciación del genoma completo o la exclusión de pacientes con enfermedad refractaria en los análisis genómicos.
La mayor parte de estudios genómicos sobre la leucemia linfoblástica aguda de células T se ha enfocado en las regiones del genoma que codifican proteínas, que representan alrededor del 1-2% del genoma. Además, algunos estudios preliminares sugerían que un número importante de alteraciones en este tipo de leucemia podían encontrarse en regiones no codificantes del genoma. Ahora, un estudio dirigido por investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), el St. Jude Children’s Research Hospital y el Children’s Oncology Group (COG), ha confirmado que hasta un 60% de los cambios relevantes para la leucemia linfoblástica aguda de células T se encuentran en la parte no codificante del genoma.
Análisis molecular detallado de la leucemia linfoblástica aguda de células T
Para el estudio, los investigadores llevaron a cabo un análisis de muestras tumorales y germinales de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T, a varios niveles: secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma completo y secuenciación del transcriptoma completo en más de 1.300 pacientes.
A partir del análisis molecular exhaustivo los investigadores identificaron alteraciones tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes del genoma, especialmente en estás últimas. Aproximadamente el 60% de las alteraciones genéticas directoras (aquellas capaces de hacer progresar la leucemia) se encontraban en regiones de ADN no codificante. Las alteraciones pueden activar oncogenes mediante un fenómeno conocido como «secuestro» de potenciadores. Este secuestro, que se observó en un 50% de los casos estudiados, consiste en que, debido a reorganizaciones del material hereditario, los oncogenes acaban localizándose cerca de regiones intensificadoras que favorecen su expresión.
El análisis genómico también permitió identificar un amplio rango de alteraciones en 163 genes, muchos de los cuales están relacionados con rutas biológicas relevantes que podrían ser dianas para el desarrollo de nuevas terapias.
Finalmente, los resultados permitieron la clasificación de la leucemia linfoblástica aguda de células T en 15 subtipos distintos, cada uno con características específicas de expresión génica y alteraciones genómicas relevantes. Interesantemente, algunos de estos subtipos no habían sido previamente definidos, como el subtipo ETP-like y el subtipo LMO2 γδ-like, lo que aporta una imagen más detallada de la diversidad biológica de la enfermedad y ofrece nuevas posibilidades para diseñar tratamientos precisos.
“Tenemos información muy clara de que estos son los tipos de alteraciones en los que hay que centrarse para construir una prueba diagnóstica», ha destacado Charles Mullighan, subdirector del Centro Integral de Cáncer del Hospital Infantil de Investigación St. Jude y miembro del Departamento de Patología”.
Implicaciones clínicas y utilidad práctica
Los resultados del estudio tienen importantes implicaciones clínicas para el manejo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T.
Por una parte, la identificación de alteraciones relevantes en las regiones de ADN no codificante abre nuevas oportunidades para clasificar a los pacientes según su riesgo respecto a la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad. Tradicionalmente, la clasificación de riesgo en leucemia linfoblástica aguda de células T estaba basada en la respuesta al tratamiento y en las características inmunológicas del cáncer, lo que no proporcionaba una solución consistente para predecir el pronóstico a largo plazo. Una estrategia basada en la genética, que considere tanto alteraciones codificantes como no codificantes, podría reemplazar los métodos actuales, ofreciendo una clasificación de riesgo más precisa.
Por otra parte, la identificación de alteraciones genéticas recurrentes en subtipos específicos de leucemia linfoblástica aguda de células T proporciona un marco para el desarrollo de tratamientos dirigidos. Por ejemplo, los investigadores señalan que las alteraciones en rutas biológicas en subtipos como el TLX3 inmaduro o el TAL1 αβ-like podrían ser tratadas con inhibidores de quinasa aprobados por la FDA, como gilteritinib, ruxolitinib y dasatinib. Esta estrategia personalizada podría mejorar la eficacia del tratamiento en pacientes con alto riesgo de recaída, y reducir los efectos secundarios asociados a terapias más generales, según indican los autores.
Los siguientes pasos de los investigadores incluyen la validación de los resultados en ensayos clínicos futuros y la exploración de aplicaciones terapéuticas más amplias basadas en la nueva clasificación genómica.
“Estos hallazgos suponen un avance clínico significativo, ya que el objetivo en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T es prevenir la recaída, lo que requiere identificar a los pacientes con mayor riesgo. Estos datos permiten ahora estratificar el riesgo de los pacientes con leucemia de células T, identificando a aquellos con un alto riesgo de recaída para que podamos tratarlos con medicamentos más nuevos o alternativos”, ha destacado David T. Teachey, MD, investigador clínico en el Centro de Investigación del Cáncer Infantil en el CHOP y Presidente del Comité de Leucemia Linfoblástica Aguda en el COG.
Artículo científico:
Pölönen, P., Di Giacomo, D., Seffernick, A.E. et al. The genomic basis of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia. Nature 632, 1082–1091. 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07807-0
Fuente:
New research from Children’s Hospital of Philadelphia and St. Jude poised to transform approach to diagnosing and treating acute leukemia in children. https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2024-medicine-science-news/new-research-to-transform-approach-to-diagnosing-treating-acute-leukemia-in-children.html
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