Amparo Tolosa, Genética Médica News
En Genética Médica News ya hemos hablado en varias ocasiones sobre la utilización de linfocitos T modificados genéticamente para identificar y atacar a las células tumorales, una aproximación que ha marcado un antes y un después en la inmunoterapia contra el cáncer.
La última innovación en este campo ha sido la creación de un sistema que permite regular por control remoto la función de los linfocitos T modificados, de modo que únicamente sean capaces de reconocer las células tumorales en determinado momento o localización, lo que podría maximizar efectividad terapéutica, disminuyendo cualquier posible efecto tóxico colateral.
Los linfocitos T destinados a inmunoterapia son modificados para que expresen receptores de membrana capaces de identificar antígenos específicos del cáncer. Estos receptores, denominados CAR (del inglés chimeric antigen receptor), contienen una parte extracelular encargada de reconocer el antígeno y una parte intracelular que inicia la cascada de reacciones necesaria para la estimulación de la actividad del linfocito. La novedad introducida en el sistema para hacerlo regulable en el tiempo y la intensidad ha sido hacer que el dominio intracelular de los receptores CAR sea funcional únicamente en presencia de una molécula concreta, que se puede administrar de forma independiente. De este modo, los nuevos linfocitos T han sido creados de manera que no inician ningún ataque inmune a menos de que esté presente cierto fármaco.
“Los linfocitos T son realmente bestias potentes,” indica Wendell Lim, director del departamento de Farmacología Celular y Molecular en la Universidad de California San Francisco y líder del trabajo. “Y pueden ser letales cuando son activados. Hemos necesitado un sistema con control remoto que retenga el poder de estos linfocitos T diseñados, pero nos permita comunicarnos de forma específica con ellos y manejarlos mientras están en el organismo.”
La actividad de estos linfocitos modificados de última generación depende de la concentración o dosis de la molécula sencilla o fármaco que los regula, de forma que se puede controlar la intensidad de su acción, lo que ofrece algunas ventajas frente a los ahora considerados tradicionales linfocitos T modificados.
Una de ellas es minimizar los posibles efectos secundarios ocasionados por respuestas no específicas. Cuando los linfocitos T modificados son inyectados en el paciente, su concentración inicial es elevada y conforme circulan por el organismo va siendo diluida. Por esta razón, si los linfocitos modificados reconocen de forma inespecífica las células sanas de uno de los primeros tejidos por los que circulan antes de su dilución y atacan de forma masiva (debido a su gran número), se puede desencadenar una reacción adversa grave. Los linfocitos T modificados con control remoto podrían evitar este problema, debido a que se puede retrasar su actividad hasta que su concentración sea lo suficientemente baja como para no generar respuestas adversas elevadas, o haya pasado el tiempo suficiente para que hayan llegado a los órganos de destino, y lo suficientemente alta como para ser efectivos en su función contra las células tumorales. “Ahora introducimos los linfocitos T en los pacientes y esperamos lo mejor,” comenta Lim. “Este es el primero de una serie de puntos de control que nuestro laboratorio está tratando de crear, para que los médicos puedan tener un control adicional sobre estas células, una vez están en el organismo.”
La aproximación ofrece también ventajas frente a la alternativa de generar linfocitos T modificados que activen su muerte celular cuando se detecte que son activados por proteínas de las células sanas y no las células tumorales. En primer lugar evita abortar el tratamiento y en segundo lugar regula la intensidad de la respuesta de los linfocitos.
De momento, la nueva generación de linfocitos T modificados con control remoto ha mostrado su efectividad en las pruebas de concepto realizadas, en células y en ratones. En la actualidad, los investigadores están trabajando en la optimización del diseño de los linfocitos T con actividad terapéutica para que puedan responder a las características distintivas de los pacientes y reconocer más de una proteína, para así minimizar las posibilidades de que ataquen a las células normales.
“Que podamos diseñar linfocitos T CAR para que tengan efectos ligeramente diferentes al tiempo que potentes – incluso si es sólo para un subgrupo de pacientes o para ciertos tipos de cáncer – es realmente excepcional,” comenta Lim. “Y esto es sólo la punta del iceberg.”
Referencia: Wu CY et al. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule–gated chimeric receptor. Science. 2015. Doi: 10.1126/science.aab4077