Lucía Márquez Martínez, Genética Médica News

Lluís Montoliu (Barcelona, 1963) es doctor en Biología e investigador científico del CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER) del ISCIII en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB). Considerado uno de los mayores especialistas mundiales en albinismo, Montoliu se convirtió en pionero de las herramientas CRISPR en España al comenzar a aplicarlas para la edición genética en su laboratorio hace algo más de tres años.

Entrevistamos a Montoliu con motivo de su participación en el congreso Biocomunica16 celebrado en Valencia durante el mes de octubre.

Su trayectoria profesional se ha centrado en el estudio del albinismo, ¿por qué se especializó en este campo concreto?

Yo empecé a trabajar hace 25 años en el gen de la tirosinasa que, cuando deja de funcionar correctamente se asocia al albinismo oculocutáneo de tipo 1 (OCA 1), en el que estoy especializado.

Lo que sucede es que cuando uno comienza a trabajar con albinismo se da cuenta de que es una condición genética muy heterogénea, en la cual pueden intervenir no menos de veinte genes. Uno de ellos es el gen de la tirosinasa, por lo que ahora no solamente trabajamos con él sino con cualquiera de los veinte genes implicados y sus correspondientes tipos de albinismo asociados. Todos ellos tienen una característica común y es que cursan con una discapacidad visual severa, luego según los tipos podrán manifestarse también con una alteración en la pigmentación. Dicha alteración no está presente en todos los tipos, pero sí las discapacidades visuales. Tanto es así que estas personas, según la Unión Europea, son considerados ciegos legales e incluso muchos están afiliados a organizaciones como la ONCE.

¿Debemos considerar el albinismo una enfermedad o es más correcto hablar de condición?

Cuando hablamos de albinismo, a nivel administrativo está catalogado dentro de las enfermedades raras, sin embargo, los propios albinos no se consideran personas enfermas. Así, lo consideramos una condición genética del individuo. No debemos decir que sufren, padecen o desarrollan albinismo, sino que son personas con albinismo.

Además no se trata de un proceso degenerativo, sino estable. Como decía Richard King- gran experto mundial en albinismo- el peor día en la vida de un albino es su nacimiento, después sus circunstancias pueden mantenerse iguales o, mediante la estimulación adecuada, mejorar. Por ejemplo, si se estimula la capacidad visual del afectado, ésta podrá aumentar, si no se estimula simplemente seguirá como antes, pero nunca va a disminuir.

¿Su frecuencia es homogénea en las distintas poblaciones o es mayor en algún grupo concreto?

La frecuencia estimada en Europa y América del Norte es de 1 de cada 17.000, aunque es posible que esta frecuencia esté infravalorada y estemos más cerca de 1 de cada 10.000. En cualquier caso, ateniéndonos a las cifras oficiales en España contaríamos con entre 3.000 y 3.500 personas con albinismo.

El rasgo que más suele destacar del albinismo es la escasa pigmentación del pelo y la piel, sin embargo uno de los problemas más graves para los afectados es la visión deficiente…

Efectivamente, durante muchísimos años, la pigmentación en el pelo y la piel fue lo que motivó los primeros estudios del albinismo, pero se debía a que solamente conocíamos unos tipos concretos de esta condición. A medida que íbamos conociendo más al respecto, descubrimos que también existían los albinismos oculares, en los que no se manifestaban alteraciones en la pigmentación, sino en la retina. Sin embargo, si nos cruzáramos con una de estas personas por la calle, no pensaríamos que es albina.

 Su grupo señaló que esta circunstancia no se debe a la falta de melanina sino a la de L-DOPA, ¿qué consecuencias concretas tiene la carencia de este metabolito?

A lo largo de este tiempo de trabajo hemos llegado a deducir que la pigmentación es una consecuencia del albinismo solamente en algunos de los casos, mientras que lo que constituye un denominador común son las carencias visuales. Partiendo de esta base, nos preguntamos si podíamos dirimir cuál era la relación entre esa alteración pigmentaria y la pérdida de visión.

Revisando la ruta de síntesis del pigmento, que en este caso es la melanina, vimos que a partir de la tirosina se llega a la melanina pasando por un intermediario que es la L-DOPA. Entonces, dado que la retina es parte de la barrera hematoencefálica, nos preguntamos si la ausencia de actividad enzimática, además de producir déficit de pigmento, también produciría un déficit de L-DOPA y si fuera así, que sucedería si fuéramos capaces de restaurar las cantidades de L-DOPA que necesita la retina sin afectar a la pigmentación.

Esto pudimos lograrlo gracias a un modelo animal de ratón genéticamente modificado que no perdía su albinismo aparente –mantenía su pelo blanco y sus ojos rojos- pero acumulaba en su retina unas cantidades de L-DOPA similares a las de un ejemplar no albino. De esta forma, el animal recuperaba su capacidad visual. Así, hace diez años desligamos por primera vez la alteración pigmentaria y la alteración visual y conseguimos asociar ésta a la ausencia del metabolito antes mencionado. Se trata de uno de los descubrimientos más relevantes de nuestro laboratorio y uno de los que más orgullosos nos sentimos.

A partir de ahí, se han comenzado a realizar ensayos en humanos para evaluar la administración de L-DOPA (un metabolito muy conocido pues también se emplea, por ejemplo, en Párkinson) y poder así mejorar las capacidades visuales de las personas con albinismo. Los resultados por el momento son prometedores y abren la puerta a una vía terapéutica para una condición genética que hasta hace poco no tenía ningún tipo de tratamiento.

¿Qué otras afecciones, quizás no tan sencillas de percibir a simple vista, manifiestan los albinos?

Las personas con albinismo están categorizadas en dos grupos fundamentales: sindrómicos y no sindrómicos. En el primer caso, además de las alteraciones visuales y pigmentarias, puede haber alteraciones en otros órganos. Particularmente, son personas con problemas en la coagulación de la sangre, con tendencia a la fibrosis pulmonar y con problemas del sistema inmunitario o del digestivo. En algunas ocasiones, estas circunstancias resultan muy discapacitantes e incluso pueden conducir a la muerte de la persona afectada.

Por el contrario, las manifestaciones de los no sindrómicos resultan mucho menos severas y se centrarían especialmente en los problemas visuales que ya hemos comentado.

En su trabajo con modelos de ratón se están utilizando técnicas CRISPR, ¿qué caminos ha abierto en la investigación la aparición de este sistema de edición?

Para empezar, nos permiten generar nuevos y mejores modelos animales, por lo que podemos llevar a cabo una investigación mucho más personalizada e individualizada. En medicina se dice que no existen enfermedades sino enfermos y ahora podemos decir que no tendremos modelos animales genéricos, sino modelos de cada una de las mutaciones correspondientes a cada persona.

Este recurso a la hora de investigar era impensable hace unos años y creo que nos va a permitir trabajar y aprender de una forma mucho más eficaz que anteriormente. Las herramientas CRISPR son rápidas, asequibles y muy útiles por lo que han triunfado en todo el mundo y han pasado a ser la tecnología de preferencia para la modificación de genomas en la mayoría de laboratorios dedicados a la biología molecular.

Es cierto que tienen asociada cierta incertidumbre genética, pues existe la posibilidad de que se produzcan modificaciones no esperadas en un primer momento, pero es algo que se puede corregir en los modelos animales. En cualquier caso, cuando se piensa en emplear estas herramientas en humanos a modo de terapia génica hay que proceder con cautela y sería imprescindible siempre un estudio pormenorizado de los riesgos y los beneficios.

Precisamente gracias al uso de CRISPR, los ratones con los que trabaja mimetizan las características concretas de un individuo específico, no del albinismo en general. ¿Qué ventajas supone recurrir a estos ratones avatar?   

Partimos de personas a las que les hemos hecho un estudio genético y sabemos exactamente qué gen es el que interviene en su albinismo y qué mutación presenta. De esta forma, conseguimos que cada ratón reproduzca esos rasgos específicos y no otros. Ese ratón pasa a ser el avatar de una persona que existe, alguien con nombre y apellidos. Al poder analizar el modelo animal, conseguimos estudiar el fenotipo de esa persona y descubrir qué le está pasando.

Hay que tener en cuenta que los laboratorios de genética con modelos de ratón llevábamos treinta años haciendo mutaciones de tipo genérico porque era lo que podíamos y sabíamos hacer, pero realmente dichas mutaciones tal cual no están presentes en la población humana. CRISPR lo que nos permite es reproducir exactamente las mismas mutaciones que estamos viendo cuando llevamos a cabo un proceso de diagnóstico genético. Esto creo que es un valor importantísimo que nos han aportado las CRISPR en biomedicina.

Además, se trata de técnicas muy recientes…

Los primeros modelos de CRISPR aparecieron en mayo de 2013, hace apenas tres años, y nuestro laboratorio tuvo la suerte de aplicarlas desde el principio. De hecho, en España fuimos el primer equipo en emplear estas técnicas en ratón y publicarlas. Además, hemos contribuido a difundir estas técnicas entre distintos laboratorios del país para mostrarles el funcionamiento de esta herramienta.

Desde el día uno nos apuntamos a esta nueva ola de conocimiento y hemos estado trabajando, aprendiendo y generando modelos de estudio.

¿Existe consejo genético para familias con casos de albinismo?

Efectivamente. De hecho, dentro del CIBERER y junto al Doctor Ángel Carracedo, de la Universidad de Santiago de Compostela, hemos lanzado un proyecto de investigación, AlbinoChip, con el que pretendemos realizar el diagnóstico genético universal de todas las mutaciones conocidas asociadas a albinismo.

Se trata de un método que emplea la tecnología disponible en la Universidad de Santiago y que con una muestra de saliva permite saber cuál de los genes implicados en el albinismo es el que sufre la mutación. Hemos conseguido que la Xunta de Galicia incluya esta condición en la Fundación Galega de Medicina Genómica y ahora estamos intentando que el proceso sea más fácil y que cualquier persona, al dirigirse a su médico correspondiente y éste sepa que puede enviar su muestra de saliva a Santiago para que sea diagnosticado correctamente. Resulta imposible que cada hospital de cada ciudad cuente con pruebas para todos los genes, pero con este sistema conseguimos desarrollar un programa que pude ser útil a nivel nacional.

Lo hemos ofertado a las familias con algún miembro con albinismo y gracias a esta iniciativa ya hemos logrado diagnosticar a un buen número de casos. Si se aplica esta estrategia y no conseguimos resultados, entonces pasamos a la utilización de tecnologías de nueva generación, de secuenciación más directa para estudiar pormenorizadamente la presencia de mutaciones.

Como ocurre con otras enfermedades raras, muchos padres y madres de niños albinos acuden a nosotros porque quieren saber qué les sucede a sus hijos o porque se cuestionan tener más descendencia y quieren averiguar las posibilidades de transmisión de la mutación en la familia.

¿Cree que desde la esfera médica se comprender bien qué es el albinismo?

No. El albinismo siempre ha sido considerado un problema de pigmentación y solamente lo especialistas en el tema conocen que se trata de un fenómeno esencialmente oftalmológico. De hecho, hasta hace poco siempre se ha abordado desde el área de la dermatología. La gran mayoría de personas con albinismo ocular en España, tanto antes como ahora, no están diagnosticados. Simplemente se interpreta como un caso de visión pobre.

Hoy en día, cuando identificamos a un niño con albinismo casi siempre encontramos la presencia en el árbol genealógico de algún pariente que tenía dificultades de visión. Es decir, existe una historia clínica detrás, pero que no ha sido correctamente estudiada y clasificada.

Las personas albinas tienen un riesgo muy alto de desarrollar cáncer de piel, ¿qué medidas de prevención se están tomando para evitarlo? En caso de aparición de un tumor de este tipo, ¿se administra un tratamiento específico por el hecho de ser albinos o la aproximación oncológica es la misma?

En los países desarrollados, las personas con albinismo pueden evitar la radiación solar con cremas de alto factor de protección y con vestuario adecuado. De esta forma, se evita la aparición de tumores que podrían resultar mortales. De nuevo, es la visión lo que constituye el principal problema para estas comunidades. Además, desde pequeños aprenden a tener mucho cuidado para evitar quemarse. En cualquier caso, se trata de cánceres que progresan de forma muy lenta, por lo que en una visita rutinaria al dermatólogo se podría identificar y extirpar.

Por el contrario, en otras partes del mundo, por ejemplo en África, al no contar con cremas eficaces y ropa adecuada, sí encontramos casos de quemaduras graves en individuos que están constantemente expuestos al sol sin protección. Si dichas agresiones cutáneas no se tratan pueden llegar a malignizar y desembocar en un cáncer de piel que a su vez, -al no ser detectado a tiempo- termine en metástasis y provoque finalmente el fallecimiento de la persona afectada. En realidad, constituyen muertes gratuitas e innecesarias que podrían evitarse con medidas de prevención muy sencillas. No es que los problemas visuales sean menores en la población albina africana, pero obviamente, abordar las cuestiones dermatológicas resulta más urgente.

En este sentido, ¿mantiene contacto con alguna comunidad del continente africano?

Desde la Asociación de ayuda a personas con albinismo (ALBA) llevamos a cabo distintas actividades para concienciar sobre las dificultades de los albinos en los países africanos. Por ejemplo, gracias a la fotógrafa Ana Yturralde publicamos un libro que recoge la situación de la población albina en España y en Senegal y evidencia las diferencias en el acceso a recursos de protección y cuidado para personas con la misma condición genética.

Otro proyecto muy interesante es el de la farmacéutica Mafalda Soto, que ha construido una fábrica de cremas de protección solar alta en Tanzania para producirlas y distribuirlas de forma local entre la población. Así, además de evitar los inconvenientes que surgen en ocasiones del envío desde Europa, ayuda a normalizar la situación de los albinos en África.

Hace unas semanas participó en el congreso Biocomunica16, ¿qué papel juega la comunicación en el mundo de la biotecnología?

Yo, como investigador en un centro público, considero que una de nuestras obligaciones es transmitir lo que hacemos, conocemos e ignoramos a la sociedad. Debemos ser transparentes y es muy importante saber explicar nuestro trabajo de forma adecuada para que las personas interesadas puedan comprender de qué se trata. En mi caso, además, intervengo todos los años en las reuniones de ALBA para poder informar a las familias recién llegadas sobre en qué consiste el albinismo y qué consecuencias puede tener.

También es importante que los medios se hagan eco de las iniciativas que ponen en marcha los investigadores para conocer las innovaciones que se producen y las herramientas que están disponibles.

En este encuentro moderó y participó en una mesa redonda sobre CRISPR, ¿se está divulgando correctamente esta nueva tecnología en la sociedad?

Afortunadamente, en esa mesa redonda contamos con la presencia de uno de los descubridores de las secuencias CRISPR, Francis Mojica así como de la biotecnóloga y periodista Ángela Bernardo. De esta forma, pudimos contar con los tres enfoques imprescindibles a la hora de transmitir un conocimiento a la sociedad: la investigación básica, la divulgación y la investigación aplicada, que encarnaba yo debido a mi actividad en edición génica.

En este sentido, a la hora de divulgar sobre CRISPR, es necesario que seamos rigurosos y actuemos con cautela. Se deben explicar bien las enormes potencialidades que tiene esta tecnología y los logros obtenidos hasta ahora, pero también las incertidumbres que existirían en una posible terapia con humanos. Además, es necesario que vayamos actualizando la información que trasladamos pues, específicamente en el caso de CRISPR, los avances se van produciendo de forma muy rápida.