Una variante de una proteína inmunitaria en la rata topo desnuda favorece la reparación del ADN y podría explicar su inusual longevidad. Los cuatro cambios de aminoácido presentes en esta especie no están en ratones ni humanos.
La rata topo desnuda (de nombre científico Heterocephalus glaber) es un animal inusual tanto por su aspecto como por su biología. Una de sus características más llamativas es su longevidad, en comparación con otros roedores. Puede vivir hasta cuatro décadas (diez veces más que un ratón), sin presentar demasiadas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer o el deterioro neurológico.
Esta longevidad ha convertido a la rata topo desnuda en un modelo de gran interés para estudiar procesos celulares asociados al envejecimiento en mamíferos. En esta dirección diferentes estudios han empezado a revelar algunos de los misterios de su biología. Por ejemplo, se ha encontrado que la resistencia al cáncer deriva de una reducida actividad de una enzima metiltransferasa. Y también se ha conectado al gen Has2 con la longevidad de esta especie.
Sin embargo, el modo en que la rata topo desnuda mantiene la integridad de su genoma a lo largo del tiempo sigue sin conocerse de forma precisa. Una reciente investigación ofrece una nueva perspectiva: la rata topo desnuda dispone de una versión de la proteína cGAS que mejora los mecanismos de reparación del ADN. Los resultados del estudio, publicados en la revista Science, apuntan a que esta enzima podría favorecer la longevidad al menos en la rata topo desnuda.
De proteína del sistema inmunitario a proteína promotora de longevidad, pero solo en la rata topo desnuda
La proteína cGAS es un componente central del sistema inmunitario innato. Su función principal es detectar la presencia de ADN o ARN de patógenos en el interior de la célula y activar una respuesta inflamatoria mediada por la producción de interferones. cGAS se localiza principalmente en el citoplasma, donde realiza su función de sensor. Sin embargo,también puede influir en la estabilidad del genoma celular, localizado en el núcleo.
En humanos y otros mamíferos, la presencia de cGAS en el núcleo se ha asociado con una interferencia en la reparación del ADN que implica recombinación homóloga, una vía crítica para corregir las roturas en la doble cadena del ADN. Esta actividad ha llevado a sugerir que cGAS podría ser un factor limitante en la longevidad.
El equipo de investigadores de la Universidad de Tongji en Shanghai se preguntó si cGAS también inhibe la recombinación homóloga en la rata topo. Lo que encontraron fue muy diferente a lo que ocurre en ratón y humanos. En lugar de inhibir la reparación del ADN, la cGAS de la rata topo desnuda parecía facilitarla.
Cuatro cambios de aminoácido son responsables de promover la longevidad
Al analizar la secuencia de la proteína los investigadores detectaron cuatro cambios que impedían que cGAS fuera degradada rápidamente tras la detección de daño en el ADN. Como resultado, en la rata topo desnuda, la proteína se mantenía durante más tiempo ejerciendo su función. En paralelo, los mayores niveles de cGAS reforzaban su interacción con dos factores clave en la reparación del ADN: RAD50 y FANCI.
La estabilización de estas interacciones facilitaba una recombinación homóloga más eficiente, lo que se traducía en una mayor capacidad para corregir el daño en el genoma. De hecho, al eliminar cGAS de las células de rata topo desnuda, se observó un aumento significativo de roturas en el ADN, lo que sugiere que la proteína desempeña un papel esencial en la protección del genoma de este animal.
Para validar el efecto funcional de los cuatro cambios, los investigadores recurrieron a modelos animales. En moscas de la fruta, la expresión de la versión humana de cGAS con las cuatro mutaciones propias de la rata topo llevó a un aumento de la longevidad en comparación con las que expresaban la proteína humana sin modificar. Además, en ratones envejecidos, la introducción de la versión de cGAS de la rata topo se asoció con una reducción de la fragilidad, menor encanecimiento del pelo y disminución de marcadores inflamatorios y de senescencia celular.
¿Qué implicaciones tienen los resultados?
El trabajo identifica un mecanismo de la rata topo desnuda para impulsar su longevidad. Los cuatro cambios de la versión de cGAS de la rata topo desnuda le proporcionan “una mayor capacidad para estabilizar el genoma, contrarrestar la senescencia y el envejecimiento de órganos y promover una esperanza de vida y salud extendida”, destacan los autores en el trabajo.
Además, el estudio indica que una proteína con funciones conocidas en la respuesta inmunitaria puede ser modulada a lo largo de la evolución para participar en la reparación del ADN.
Mientras que en humanos la actividad de cGAS está más asociada a la inflamación y a una limitación de la reparación del ADN, en la rata topo desnuda parece haber adquirido un papel en la estabilidad del ADN sin perder completamente su función inmunitaria.
Aunque los resultados conectan directamente la versión de cGAS de la rata topo desnuda con la longevidad, las implicaciones terapéuticas todavía son inciertas. Los experimentos en modelos animales sugieren que es posible modular la función de cGAS para mejorar la reparación del ADN y mitigar signos de envejecimiento. Pero esta estrategia plantea algunas limitaciones para ser utilizada directamente en humanos. cGAS tiene un papel crucial en la vigilancia antiviral y antitumoral, por lo que cualquier intervención que alterara su función debería considerar posibles efectos secundarios, relacionados especialmente con la inmunidad. Tampoco se sabe si se podría modificar la cGAS humana para promover longevidad sin comprometer su función en la detección de amenazas externas.
En definitiva, la identificación de la versión de cGAS en la rata topo desnuda aporta una nueva pieza al rompecabezas de la longevidad. Estudios futuros analizarán el papel de cGAS en diferentes especies y buscarán nuevas vías de investigación hacia intervenciones que promuevan un envejecimiento saludable en humanos.
Artículo científico
Chen Y, et al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.
