Los perfiles genéticos y mutacionales del cáncer varían según el sexo biológico

Amparo Tolosa, Genética Médica News

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Más allá de los tumores que afectan a los órganos sexuales mujeres y hombres muestran diferencias en múltiples aspectos del cáncer, como su incidencia, pronóstico o respuesta al tratamiento. Por ejemplo, en algunos tipos de cáncer como el de colon o el de cuello y cabeza las mujeres muestran una mejor tasa de supervivencia.

Gracias a proyectos internacionales como el del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA en sus siglas en inglés) en los últimos años se ha comenzado a identificar a los responsables moleculares de estas diferencias en las características clínicas entre hombres y mujeres. Hasta el momento, la mayor parte de estos estudios se han centrado en las regiones codificantes del genoma, aquellas que contienen información sobre los genes productores de proteínas, sin considerar a fondo el resto del genoma.

 

cáncer sexo biológico
Hombres y mujeres muestran diferencias en múltiples aspectos del cáncer.

 

Un nuevo estudio, depositado en el repositorio biorxiv y pendiente de ser revisado por expertos en la materia, acaba de realizar el análisis más extenso a nivel genómico hasta la fecha de las diferencias entre mujeres y hombres respecto al cáncer. El trabajo, que considera tanto las regiones codificantes del genoma como aquellas reguladoras, confirma los resultados previos respecto a  la disparidad en la frecuencia de mutaciones en genes concretos e identifica también diferencias respecto a firmas mutaciones características de procesos tumorigénicos.

Los investigadores analizaron la información genómica de 1.983 muestras de 28 tipos de tumores diferentes (sin considerar aquellas relativas a tumores en órganos sexuales) e investigaron las discrepancias entre hombres y mujeres para diferentes parámetros genéticos.

En primer lugar, el equipo analizó la presencia de diferencias relativas al sexo biológico en cuanto a los genes directores del cáncer, la carga mutacional de los tumores o su evolución. Los investigadores encontraron diferencias en ambos sexos biológicos tanto en eventos mutacionales que afectan al cáncer de forma global como en mutaciones directoras presentes en subtipos concretos de cáncer. Por ejemplo, los investigadores encontraron que las mutaciones en los genes CTNNB1 o ALB eran más frecuentes en tumores de origen masculino, mientras que el gen PTCH1 aparecía mutado de forma más frecuente en aquellas de origen femenino. Respecto a subtipos concretos de cáncer, uno de los resultados más significativos fue la confirmación de la mayor presencia de mutaciones en el gen CTNNB1 en cáncer de hígado hepatocelular en hombres (31%) respecto a mujeres (13%) o de mutaciones en el promotor del gen TERT en cáncer de tiroides también más frecuente en hombres (64%) respecto a  mujeres (11%).

 

Los resultados sugieren algunos de los procesos mutacionales que llevan a diferencias genómicas entre ambos sexos. Imagen: Medigene Press SL.

 

Dentro de las múltiples diferencias encontradas los investigadores también encontraron un sesgo entre hombres y mujeres respecto a determinadas firmas de mutaciones. El equipo analizó algunas firmas genómicas asociadas a diferentes procesos de mutagénesis y encontró diferencias tanto a nivel global del cáncer como en subtipos tumorales específicos. En estos últimos los resultados sugieren cuáles pueden ser algunos de los procesos mutacionales que llevan a diferencias genómicas entre ambos sexos. Por ejemplo, en el linfoma de células B no Hodgkin la frecuencia de muestras con mutaciones causadas por una firma característica de mutaciones puntuales es el doble en las de origen masculino que en las de origen femenino, mientras que en cáncer de hígado hepatocelular la relación es inversa y se presentan de forma más frecuente en mujeres.  “Esperábamos diferencias en el número de mutaciones, no en el tipo”, ha señalado Paul Boutros, director del trabajo, a Nature. “Por ejemplo, las mujeres podrían verse más afectadas por el humo del tabaco que los hombres. No esperábamos un nuevo proceso”.

Los investigadores han elaborado un mapa de sesgos relativos al sexo biológico en cáncer y procesos mutacionales que podría ser de gran utilidad en el futuro. Por una parte, puesto que  algunos  patrones mutacionales están relacionados con la causa que los provoca, los resultados obtenidos pueden mejorar el conocimiento de los procesos que intervienen en el desarrollo de tumores en hombres y mujeres. Por otra, los resultados del trabajo apoyan firmemente el considerar ambos sexos en investigación oncológica. Esto sería necesario tanto en el diseño de ensayos clínicos con pacientes como a la hora de realizar ensayos preclínicos en animales. La mayor parte de los estudios con animales, normalmente ratón, se realizan en individuos o células de sexo masculino por lo que no se consideran las particularidades propias y procesos específicos del sexo femenino.

“Nuestro análisis de genes directores y alteraciones en el número de copias sugiere impactos funcionales para las diferencias genómicas relacionadas con el sexo en el transcriptoma y formación de tumores”,  señalan los autores del trabajo. “Utilizando firmas para distinguir entre mutaciones atribuidas a factores del estilo de vida como el tabaco podemos describir mejor las diferencias de sexo relacionadas a factores biológicos como la actividad hormonal”.

Los investigadores concluyen el estudio indicando que será necesario aumentar el número de muestras analizadas para comprender mejor por qué hombres y mujeres tienen tumores diferentes a nivel molecular y determinar cómo la información obtenida puede resultar relevante en el cuidado de los pacientes.

Referencia: Hi CH, et al. Sex Differences in Oncogenic Mutational Processes. Depositado en bioRxiv. 2019. Doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/528968v2

Fuente:  Heidi Ledford. Biological sex shapes tumour evolution across cancer types. Nature. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/d41586-019-00562-7

 

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