Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de California San Diego han dado un paso importante hacia la producción de heparina en laboratorio al identificar un regulador de su ruta de biosíntesis en las células. El equipo ha encontrado que el factor de transcripción ZNF263 es un represor de la síntesis del anticoagulante.
Uno de los fármacos más utilizados, producido en intestino de cerdo
La heparina es un potente anticoagulante ampliamente utilizado en la práctica clínica. Sin embargo, a pesar de su alta demanda no puede producirse en laboratorio o a nivel industrial. Así, en la actualidad, la heparina se obtiene a partir de intestino de cerdo, lo que tiene importantes inconvenientes. Por una parte, su origen implica que es susceptible de variaciones naturales. Además, el número necesario de animales para atender las crecientes necesidades del anticoagulante es elevado. Por otra parte, durante su producción existe un riesgo de adulteración o contaminación que puede representar graves consecuencias para la salud. Por ejemplo en 2008, la contaminación de una partida de heparina causó alrededor de 100 muertes en Estados Unidos.
La clave está en identificar los reguladores
La ruta de síntesis de la heparina se conoce. Es la misma que la de otra molécula similar que carece de su potente actividad anticoagulante: el heparán sulfato. No obstante, el principal problema para producir la heparina en sistemas celulares a gran escala es que, hasta el momento, se desconocía qué factores regulan su producción y hacen que se sintetice solo en un grupo concreto de células, como son los mastocitos del intestino.
El objetivo de los investigadores de la Universidad de California San Diego ha sido precisamente identificar a los reguladores de la producción de heparina.
La primera aproximación del equipo ha sido bioinformática. Los factores de transcripción reconocen y se unen a secuencias concretas del ADN en la región reguladora de los genes y facilitan o inhiben su expresión. Muchas de estas secuencias están caracterizadas y se conocen los factores de transcripción que se unen a ellas. Por lo tanto, una estrategia posible para identificar qué factores regulan la producción de un gen es analizar su región promotora.
Los investigadores analizaron la secuencia promotora de todos los genes implicados en la producción de heparina (y heparán sulfato) mediante técnicas bioinformáticas y encontraron que un 45% de ellos tenían la secuencia diana de un factor de transcripción concreto, denominado ZNF263.
Investigar ZNF263 para ver su efecto sobre la producción de heparina
ZNF263 codifica para un factor de transcripción con dedos de zinc. No obstante, al inicio del estudio, se desconocía cuál era su función concreta o en qué procesos celulares podía intervenir.
Para conocer mejor la acción de ZNF263 los investigadores inactivaron el gen en diferentes tipos de células humanas mediante CRISPR o ARNs de interferencia. Mediante esta estrategia observaron que la inactivación de ZNF263 en células que habitualmente no producen heparina aumentaba la expresión de dos enzimas importantes en la síntesis del anticoagulante.
Además, el equipo encontró que los mastocitos que producen heparina expresan ZNF263 a niveles bajos en comparación con las células que no producen el anticoagulante.
Los resultados del trabajo indican que ZNF263 es un represor de la síntesis de heparina en la mayor parte de los tipos celulares. En el caso de los mastocitos de intestino, donde se produce la heparina, la expresión de ZNF263 está inhibida.
Primer paso para la producción a mayor escala
Conocer los factores que intervienen en la regulación de la producción de heparina es un paso esencial para poder plantear su síntesis en sistemas celulares o biofábricas. La identificación de ZNF263 podría marcar el inicio del camino hacia la producción a gran escala. En esta dirección de trabajo, los investigadores han declarado que el análisis bioinformático ha identificado otros reguladores genéticos potenciales que también podrían contribuir a la producción de heparina, que marcan futuros temas de estudio.
Referencia: Weiss RJ, et al. ZNF263 is a transcriptional regulator of heparin and heparan sulfate biosynthesis. PNAS. 2020. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1920880117
Fuente: UC San Diego researchers move closer to producing heparin in the lab. http://jacobsschool.ucsd.edu/news/news_releases/release.sfe?id=3011
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