Variantes genéticas en el gen MC1R influyen en la carga de mutaciones somáticas en el melanoma

Carla Daniela Robles-Espinoza

Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano, Universidad Nacional Autónoma de México, Santiago de Querétaro 76230, Mexico

Experimental Cancer Genetics, The Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridgeshire, CB10 1SA, UK

 

Variantes genéticas comunes en el gen MC1R están asociadas fuertemente con el fenotipo de cabello pelirrojo, las pecas y la sensibilidad al sol, todos los cuales son factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Imagen: Alaska Carter (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)
Variantes genéticas comunes en el gen MC1R están asociadas fuertemente con el fenotipo de cabello pelirrojo, las pecas y la sensibilidad al sol, todos los cuales son factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Imagen: Alaska Carter (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Variantes genéticas comunes en el gen MC1R (receptor de melanocortina 1) están asociadas fuertemente con el fenotipo de cabello pelirrojo, las pecas y la sensibilidad al sol, todos los cuales son factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Las personas pelirrojas en general portan dos alelos variantes de MC1R, mientras que una gran parte de la población porta un solo alelo sin que muestren estas características físicas. En este estudio (Robles-Espinoza et al. 2016) reportamos la estimación de que en tumores de melanoma, el número esperado de mutaciones asociadas a la radiación ultravioleta es 42% mayor en personas portadoras de al menos una variante alélica de MC1R que en personas que no son portadoras,  y estimamos que este número es comparable a la carga mutacional esperada asociada a 21 años adicionales de vida. También encontramos enriquecimiento de otras clases mutacionales en personas con al menos una variante alélica de MC1R, aportando evidencia de que otros procesos mutacionales no relacionados con la radiación ultravioleta están activos en estos individuos.

 

El receptor de melanocortina 1 (MC1R) es un receptor acoplado a proteína G expresado en la superficie de los melanocitos, el cual regula la pigmentación de la piel y controla la proliferación celular y la apoptosis (García-Borrón et al 2014). Los melanocitos generan dos tipos de melanina: La eumelanina, que es negra o café, y la feomelanina, que es anaranjada o roja. La feomelanina está asociada a piel clara, pecas, cabello pelirrojo e incapacidad para broncearse (Nasti and Timares 2015). Las personas con este fenotipo en general son fotosensibles y propensas a quemarse cuando se exponen a la radiación ultravioleta.

Diversos estudios de secuenciación en poblaciones han revelado alelos comunes de MC1R con función nula o altamente reducida que están asociados al cabello pelirrojo y fenotipo de piel clara, y a los cuales se les denomina alelos R (Valverde et al. 1995; Beaumont et al. 2008). Individuos que tienen genotipo R/R generalmente son pelirrojos, mientras que individuos con uno o cero alelos R raramente lo son. Sin embargo, algunos rasgos como el grado de bronceado después de la irradiación ultravioleta o la reflectancia de la piel dependen aditivamente del número de alelos R (Healy et al. 2000; Sturm et al. 2003). La proteína MC1R también participa en la reparación de daño a ADN, por lo que polimorfismos en ésta han sido asociados a un incremento en la apoptosis de los melanocitos y reparación ineficiente de daño a ADN (Denat et al. 2014). Colectivamente, estos factores conectan las variantes en MC1R al riesgo a desarrollar melanoma (Raimondi et al. 2008). Un estudio previo ha mostrado que la vía de producción de feomelanina genera un incremento en la oxidación de ADN y daño a lípidos (Mitra et al. 2012), lo que sugiere que la pérdida de la función de MC1R, aún en ausencia de luz ultravioleta, puede ser oncogénica. Sin embargo, a pesar de estas observaciones, todavía no se había explorado si los alelos R influyen en la carga de mutaciones somáticas en tumores de melanoma.

En un estudio publicado recientemente analizamos esta pregunta utilizando datos públicos generados por The Cancer Genome Atlas (TCGA) y por el Yale Melanoma Genome Project (Robles-Espinoza et al. 2016). Estos grandes proyectos han publicado las secuencias genéticas del ADN de las células germinales de pacientes y del de su tumor. El número total de muestras de melanoma analizadas fueron 405, de las cuales 273 fueron de TCGA y 132 de Yale.

Lo primero que hicimos fue determinar el genotipo de MC1R en las muestras de ADN de las células germinales de estos pacientes y clasificarlos por su genotipo en dos grupos: portadores de al menos un alelo R y no portadores. En los datos de TCGA, 135 individuos portaron al menos un alelo R y 138 no, mientras que en los datos de Yale 59 eran portadores de al menos un alelo R y 73 no lo eran.

Después, modelamos la relación entre el número de mutaciones en los tumores de estos individuos y su genotipo R (portadores y no portadores). Elegimos hacer esto por medio de una regresión binomial negativa, principalmente debido a la distribución dispersa de los conteos de mutaciones en los tumores. Para los datos de TCGA, pudimos controlar por varias variables que habían sido registradas al momento de recolectar los tumores: edad de diagnóstico, sexo, tipo de muestra (tumor primario o metástasis), centro de recolección del tumor, área del cuerpo de donde fue recolectado el tumor, grosor de Breslow, nivel de Clark, y estado de ulceración. Los datos no disponibles en estas variables fueron imputados. En los datos de Yale, las variables de edad de diagnosis, sexo y tipo de muestra estaban disponibles y pudimos controlar por éstas.

Distribución de las mutaciones presentes en tumores de melanoma, agrupados por la presencia de alelos R. Panel superior: Datos de TCGA; panel inferior: Datos de Yale. Imagen: Robles-Espinoza CD, et al. doi: 10.1038/ncomms12064.
Distribución de las mutaciones presentes en tumores de melanoma, agrupados por la presencia de alelos R. Panel superior: Datos de TCGA; panel inferior: Datos de Yale. Imagen: Robles-Espinoza CD, et al. doi: 10.1038/ncomms12064.

En la figura se puede apreciar la distribución del número de mutaciones por tumor clasificadas por tipo de mutación y presencia o ausencia de un alelo R; en el panel superior se ve el set de datos de TCGA y en el inferior el de Yale. En resumen, para todas las clases mutacionales, hay evidencia de un aumento del número de mutaciones en portadores de un alelo R comparados con los no portadores. Las pruebas estadísticas nos indicaron que, cuando combinamos los dos conjuntos de datos, el aumento en el número de mutaciones fue significativo en las 6 clases mutacionales. Estimamos que el número de mutaciones aumentó en un rango de 27 a 60% en las personas portadoras de un alelo R, dependiendo de la clase mutacional. Para la clase C>T, la cual está asociada a irradiación ultravioleta, este aumento fue de 42%, con un intervalo de confianza del 95% de 15 a 76%.

La edad también resultó un predictor significativo del número de mutaciones: Para la clase C>T, estimamos que cada año de vida está asociado con un aumento del 1.7% en el número de mutaciones. Esto significa que para esta clase de mutaciones, y por ende para las mutaciones asociadas a la irradiación ultravioleta, la carga de mutaciones asociados a ser portador de un alelo R es comparable a aquélla obtenida en 21 años de vida.

En este estudio también hicimos algunos experimentos para intentar determinar si el aumento que observamos en el número de mutaciones en los portadores de alelos R podría deberse a un defecto en la reparación de daño a ADN. Nuestros experimentos, llevados a cabo en cultivos de melanocitos primarios humanos, revelaron que las células que tenían MC1R defectuoso (comparable a lo que sucede en los portadores de alelos R) morían más rápido cuando eran irradiadas con luz ultravioleta, y poseían menor capacidad de reparación del daño a ADN ocasionada por esta irradiación. Esto nos indica que es posible que el mayor número de mutaciones observado en los portadores de alelos R sea debido a una capacidad reducida de sus células de reparar el daño a ADN.

En resumen, en este estudio encontramos que ser portador de al menos un alelo R es un predictor significativo para el número de mutaciones en un tumor de melanoma. Estos resultados son importantes porque son aplicables a una gran parte de la población. Por ejemplo, se estima que alrededor del 25% de la población inglesa es portadora de uno de estos alelos. Esto quiere decir que esta parte de la población podría estar en riesgo elevado de padecer melanoma, aunque no sean pelirrojos ni posean características fenotípicas típicas normalmente asociadas a este genotipo. También es importante porque encontramos que otros tipos de mutaciones, no solamente aquéllas asociadas al sol, aparecen en mayor número en portadores de alelos R que en no portadores. Esta observación, junto con nuestros experimentos en melanocitos primarios humanos, proveen evidencia de que otros mecanismos no asociados a la irradiación ultravioleta, tales como defectos en la reparación a ADN, podrían jugar un papel importante en la predisposición a melanoma en esta parte de la población.

Creemos que este trabajo tiene implicaciones para nuestro entendimiento del origen del melanoma, sobre todo en individuos portadores de estos alelos. También creemos que refuerza, y redirige a una gran parte de la población, un mensaje de salud pública ya conocido por todos: que hay que ser cuidadosos cuando salimos al sol, y que hay que aplicar bloqueador solar constantemente y cubrirnos de los rayos ultravioleta.

Referencias:

Robles-Espinoza CD, et al. Germline MC1R status influences somatic mutation burden in melanoma. Nat Commun. 2016 Jul 12;7:12064. doi: 10.1038/ncomms12064.

Bibliografía:

Beaumont KA, et al. Red hair is the null phenotype of MC1R. Hum Mutat. 2008 Aug;29(8):E88-94. doi: 10.1002/humu.20788

Denat L, et al. Melanocytes as instigators and victims of oxidative stress. J Invest Dermatol. 2014 Jun;134(6):1512-8. doi: 10.1038/jid.2014.65.

García-Borrón JC, et al. MC1R, the cAMP pathway, and the response to solar UV: extending the horizon beyond pigmentation. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 Sep;27(5):699-720. doi: 10.1111/pcmr.12257

Healy E, et al. Melanocortin-1-receptor gene and sun sensitivity in individuals withoutred hair. Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1072-3. Doi: 10.1016/S0140-6736(00)02042-0

Mitra D, et al. An ultraviolet-radiation-independent pathway to melanoma carcinogenesis in the red hair/fair skin background. Nature. 2012 Nov 15;491(7424):449-53. doi: 10.1038/nature11624.

Nasti TH, Timares L. MC1R, eumelanin and pheomelanin: their role in determining the susceptibility to skin cancer. Photochem Photobiol. 2015 Jan-Feb;91(1):188-200. doi: 10.1111/php.12335.

Raimondi S, et al. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008 Jun 15;122(12):2753-60. doi: 10.1002/ijc.23396.

Sturm RA, et al. The role of melanocortin-1 receptor polymorphism in skin cancer risk phenotypes. Pigment Cell Res. 2003 Jun;16(3):266-72.

Valverde P, et al. Variants of the melanocyte-stimulating hormone receptor gene are associated with red hair and fair skin in humans. Nat Genet. 1995 Nov;11(3):328-30. Doi: 10.1038/ng1195-328

12 comentarios de “Variantes genéticas en el gen MC1R influyen en la carga de mutaciones somáticas en el melanoma

    • Genotipia dice:

      Hola David:

      La actividad normal del gen MC1R es necesaria. Todos tenemos ese gen. El problema ocurre cuando se producen mutaciones en él que comprometen su función en la célula y pueden aumentar el riesgo a una enfermedad. Algunas variantes genéticas, que no son más que variaciones del gen pueden también aumentar el riesgo a melanoma. Sin embargo su presencia no es indicativo 100% de que se vaya a producir.

      ¡Un saludo!

  1. Glenia Zapata de Valera dice:

    Cuales son las propiedades psiquicas de los pelirrojos. ?

    Aguantan mucho las corrientes electricas, hay q ponerles mas anestesia etc.

    • Genotipia dice:

      Hola Glenia:

      No hemos encontrado referencias a ninguna capacidad psíquica específica en los pelirrojos.

      Respecto a la resistencia al dolor, no creemos que haya evidencias científicas suficientes todavía.

      Hace unos años dos estudios planteaban que las personas pelirrojas mostraban mayor sensibilidad al dolor térmico, causado por temperaturas extremas y estudios con voluntarios sugerían que ser pelirrojo está asociado a una menor sensibilidad a algunos analgésicos y sedantes. No obstante los estudios con pacientes quirúrgicos no han replicado los resultados por lo que es un tema que todavía no muestra conclusiones definitivas.
      La principal referencia a que las personas pelirrojas muestren diferencias en la percepción del dolor viene de un estudio del 2003 en el que se encontró que el gen MC1R está relacionado con la modulación del dolor en mujeres y otro artículo en el que encuentran diferencias en la tolerancia al dolor causado por capsaicina (las pelirrojas menos sensibles a este tipo de dolor) pero no en respuesta a temperatura .
      Este tipo de estudios presentan la dificultad de medir la percepción del dolor, que es algo muy subjetivo. Y además, la característica de ser “pelirrojo” muchas veces es autoevaluada, lo que lleva a que pueda haber un sesgo porque algunas personas tiendan a exagerarlo. Además todos los primeros estudios eran con un reducido número de muestras.
      Incluso investigadores que defendían las diferencias como Daniel Sessler posteriormente destacan que los resultados diferentes estudios pequeños (algunos suyos) han sido reconocidos como erróneos al realizar un ensayo con mayor poder estadístico.En términos de diseño de estudio este es el mejor, en un contexto clínico. Y muestra resultados negativos respecto a la utilización de anestésicos en un contexto quirúrgico. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25681040

      Donde sí hay relación es entre ser pelirrojo y tener un mayor riesgo a desarrollar melanoma o cáncer de piel. las variantes genéticas responsables de tener cabello pelirrojo y piel clara característica aumentan el riesgo a desarrollar melanoma incluso cuando no se produce una exposición a los rayos solares.

      ¡Un saludo!

  2. Kathya Adrian dice:

    Buenas tardes, es posible hacer algo para revertir esto? Es decir poder hacer algo para que el gen MC1R que no está actuando de forma normal en alguna persona( mi caso ,tengo pecas) pueda volver a funcionar normal? Gracias por tu esfuerzo y trabajo!

    • Genotipia dice:

      Hola Kathya:
      Hasta donde sabemos no hay estrategias específicas dirigidas a este gen.
      No obstante, las medidas de protección frente al sol, aplicables a cualquier persona, son especialmente útiles en aquellas portadoras de variantes genéticas en MC1R.

      ¡Un saludo!

      • Mariela dice:

        Hola que tal ,mi hija es pelirroja de piel muy blanca al nacer y de ojos negros,no tiene casi nada de pecas y al estar al aire libre toma color y no se pone roja la piel,como puede ser?

        • Genotipia dice:

          Hola Mariela:
          Existe mucha variabilidad en cuanto a la piel y color de cabello y combinaciones posibles de estas características. Esto se debe a que en las características de la piel y el color del cabello intervienen diferentes factores genéticos.

          ¡Un saludo!

          • Guada dice:

            ¿Igual podría tener el gen? También soy muy blanca y me bronceo al sol casi sin quemarme muy rápido, gracias por su respuesta! Veo que son mis atentos.

          • Genotipia dice:

            Hola Guada:
            El gen lo tiene seguro. Otra cuestión es de qué variante del gen es portadora. Para saberlo de forma segura, la única forma sería realizarse un análisis genético.

            ¡Un saludo!

  3. María dice:

    Buenas tardes
    Soy pelirroja de ojos marrones , he nacido en un sitio con mucho sol y de niña sufría muchas insolaciones , ahora me veo igual que mi tía que le diagnosticaron lupus de joven y aparento 10 años más de los 57 que tengo , somos más propensos a ese tipo de enfermedades? Gracias

    • Genotipia dice:

      Hola MAría:

      La señalización mediante melanocortina modula la inflamación en las células inmunitarias y diversos órganos afectados por el lupus, por lo que sí puede haber una relación.

      ¡Un saludo!

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