Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La fibrodisplasia osificante progresiva es una enfermedad hereditaria extremadamente rara caracterizada por la conversión en hueso del tejido muscular, los ligamentos y los tendones. Como consecuencia de la osificación anormal, los pacientes desarrollan una inmovilidad progresiva que suele tener un desenlace fatal, principalmente debido a la insuficiencia respiratoria causada por la osificación de los músculos del tórax.

La fibrodisplasia osificante, también conocida como el “síndrome del hombre de piedra” se produce por la presencia de mutaciones dominantes – de las que es suficiente una única copia para la manifestación de la enfermedad – en el gen ACVR1, que codifica para un receptor de proteínas morfogenéticas del hueso (conocidas como BMP por sus siglas en inglés). La mutación más frecuente es un cambio de aminoácido en el residuo 206 de la proteína ACVR1, que hace que el receptor esté hiperactivo. A pesar de conocer el gen y mutación principal responsables, la dificultad para obtener un modelo animal de la fibrodisplasia osificante había impedido, hasta el momento, poder determinar de forma precisa los mecanismos por los que la mutación desencadenaba la aparición de la enfermedad.

Un estudio publicado en Science Translational Medicine acaba de revelar que la presencia de la mutación en ACVR1 modifica su capacidad de interaccionar con la activina A, de forma que en lugar de bloquearse la formación de tejido óseo, se activa su producción.

Los investigadores generaron un modelo condicional de la fibrodisplasia osificante en ratón, en el que se podía activar la mutación en ACVR1 únicamente en los animales adultos. Esta estrategia evitaba así los efectos letales que se observan al eliminar el gen durante el desarrollo y permitió observar la aparición de osificaciones en localizaciones anormales, en los animales en los que se inducía la expresión de la forma mutada del gen. Interesantemente, los investigadores observaron que para que se produjera la formación anómala de tejido óseo era necesaria la interacción del receptor ACVR1 con otro ligando, la activina A.

Cuando las proteínas BMPs se unen al receptor ACVR1, se induce una cascada de eventos en el interior de la célula que controlan la formación y crecimiento normal del hueso. El equipo descubrió que la activina A puede interaccionar con ACVR1 inactivando la señalización por parte de las proteínas BMPs y regulando así el volumen del crecimiento óseo. Sin embargo, cuando ACVR1 presenta la mutación observada en los pacientes con fibrodisplasia osificante, su interacción con la activina A se modifica para permitir la acción de las proteínas BMPs, dando lugar a un crecimiento anormal del hueso.

Los investigadores plantearon entonces la posibilidad de bloquear la acción de la activina A como aproximación terapéutica para frenar la fibrodisplasia osificante en los ratones modelo. De acuerdo a lo esperado, los animales portadores de la mutación que fueron tratados con un anticuerpo que bloquea la activina A no mostraron ningún tipo de osificación anómala.

Para ilustrar cómo las mutaciones en ACVR1 sobreactivan al receptor cuando éste es expuesto a la activina A, a pesar de que ésta inhibe su función en condiciones normales, Aris Economides, líder del trabajo y director ejecutivo en la empresa Regeneron Pharmaceuticals Inc, en la que se llevó a cabo el estudio, lo compara a una carrera en coche. “Imagine que está conduciendo su coche calle abajo y llega a un semáforo en rojo. Aprieta los frenos y el coche para. En este desorden, no sólo el coche no se para, sino que los frenos se han conectado al acelerador,” explica el investigador a HealthDay.

Los resultados del trabajo explican también por qué la osificación anómala se suele iniciar tras episodios inflamatorios en los pacientes con fibrodisplasia osificante, ya que la activina A es secretada por diversos tipos celulares en respuesta a las lesiones o a la inflamación. Además, proporcionan una potencial diana terapéutica para los pacientes con la enfermedad, para los cuales no existe un tratamiento efectivo en la actualidad. No obstante antes de poder probarlo en pacientes, será necesario comprobar que los mecanismos y componentes que intervienen en humanos son los mismos que se observan en ratón.

Referencia: Hatsell SJ, et al. ACVR1R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A. Sci Transl Med. 2015 Sep 2;7(303):303ra137. doi: 10.1126/scitranslmed.aac4358.

Fuentes: http://files.shareholder.com/downloads/REGN/2389668491x0x848806/9FBE9C2E-034A-4283-99F8-3A11085045E3/REGN_News_2015_9_2_General_Releases.pdf

http://consumer.healthday.com/diseases-and-conditions-information-37/misc-diseases-and-conditions-news-203/new-hope-for-rare-stone-man-disease-where-flesh-turns-to-bone-702943.html