En los últimos años el análisis del ADN se ha convertido en un aliado excepcional para el desarrollo de la medicina de precisión, especialmente en oncología. La medicina de precisión considera la composición genética del tumor de un paciente, junto con otros parámetros individuales, para decidir cuál es el tratamiento más adecuado. Y, aunque no es aplicable para todos los tipos de cáncer, en algunos casos, como en ciertos tipos de melanoma, de cáncer de pulmón o de cáncer de mama, ha permitido identificar dianas terapéuticas y desarrollar fármacos que han demostrado eficacia en mejorar la supervivencia de los pacientes que cumplen los requisitos para ser tratados.
Pero la medicina de precisión del futuro no se limitará a analizar el ADN de un tumor y apuntar a un tratamiento. Tres recientes estudios publicados en Nature Medicine acaban de presentar nuevos conceptos de medicina de precisión en oncología que podrían contribuir a que más pacientes con cáncer reciban un tratamiento personalizado dirigido a atacar a sus tumores.
Asignación de pacientes a ensayos clínicos basada en biopsias líquidas
El primero de ellos presenta los resultados del estudio TARGET. Este programa de análisis molecular tiene como objetivo asignar pacientes con cáncer avanzado a ensayos clínicos de fase temprana. La novedad del trabajo es que la asignación se lleva a cabo a partir de las mutaciones somáticas y los cambios en el número de copias de una serie de genes asociados al cáncer que se detectan en ADN tumoral circulante de muestras de sangre. Para los primeros 100 pacientes del estudio, los investigadores han encontrado una buena concordancia entre las mutaciones encontradas en el ADN tumoral circulante y los tumores correspondientes. Estos resultados han permitido identificar mutaciones sobre las que es posible actuar a nivel terapéutico y 11 de los pacientes han recibido un tratamiento acorde a su perfil molecular.
El análisis de ADN tumoral circulante en plasma está basado en la detección y evaluación del ADN que liberan las células tumorales al torrente sanguíneo durante su crecimiento y renovación. La utilización de este ADN ofrece ventajas sobre el análisis molecular de una muestra de tumor: no requiere biopsias invasivas y es más práctico para tomar muestras de forma repetida durante la monitorización de un paciente. La posibilidad de estratificar a los pacientes en función de los perfiles moleculares detectados en el ADN tumoral circulante ofrecería grandes ventajas en la práctica clínica.
Terapias combinadas basadas en perfiles genéticos
Hasta el momento la medicina de precisión en oncología ha ido dirigida principalmente a identificar el fármaco más adecuado para la mutación detectada en el tumor del paciente. El segundo trabajo, que presenta los resultados del estudio I-PREDICT plantea ir más allá y utilizar los perfiles genéticos de un tumor para plantear combinaciones de diferentes fármacos. Los investigadores responsables del estudio hipotetizaron que un tratamiento personalizado con varios fármacos podría mejorar el pronóstico de aquellos pacientes que han mostrado resistencia a tratamientos con un único agente terapéutico.
El equipo evaluó las diferentes alteraciones genéticas presentes en los tumores de 149 pacientes, junto con diversos biomarcadores que informaran de la eficacia de los tratamientos disponibles. A partir de estos datos, los investigadores seleccionaron terapias combinadas para 73 de los pacientes, de los que un 23% mostró resultados observables, como mejor progresión de la enfermedad y tasa de supervivencia global. “Nuestros resultados sugieren que el paradigma actual de ensayo clínico para oncología de precisión, que empareja una mutación directora con un fármaco podría ser optimizado para tratar cánceres complejos molecularmente o heterogéneos con combinaciones de agentes personalizados”, destacan los autores en el trabajo.
Terapias basadas en ARN
Las células tumorales muestran alteraciones en diferentes procesos biológicos que deberían estar reflejados en su actividad génica, en cómo se expresan los genes. Sin embargo, cuando se habla de medicina de precisión lo habitual es considerar el perfil genético del tumor, su secuencia de ADN, a pesar de que no todos los tumores contienen cambios en el ADN que se puedan “tratar” farmacológicamente.
El tercer trabajo publicado en Nature Medicine muestra los resultados del ensayo WINTHER, un ensayo internacional en el que se consideró tanto la composición genética del tumor como la expresión génica de las células tumorales y sus alrededores en comparación con las células normales. Los investigadores responsables obtuvieron biopsias de tejido tumoral y tejido sano de 253 pacientes y analizaron el ADN y ARN de ambos tipos de tejido, con el objetivo de identificar alteraciones en el ADN o ARN que pudieran actuar como dianas de tratamientos dirigidos. Tras detectar que 107 pacientes eran portadores de cambios “tratables” en el ADN o ARN, los investigadores priorizaron el tratamiento basado en ADN y realizaron un análisis exploratorio de terapia basada en ARN. Finalmente, 69 de los pacientes recibieron un tratamiento personalizado a los cambios encontrados en su ADN y 38 lo recibieron según los resultados de expresión obtenidos de la secuenciación de su ARN.
Aunque en este caso el principal objetivo del ensayo, la eficacia mayor del tratamiento adaptado a la genética respecto al tratamiento anterior, no se completó, los investigadores sí pudieron concluir que un menor número de terapias anteriores así como un mayor número de alteraciones genómicas dirigidas están relacionados con mejores resultados en el ensayo. Y que el ARN puede ser utilizado también para hacer medicina de precisión.
Los estudios TARGET, I-PREDICT y WINTHER proporcionan nuevas estrategias de medicina de precisión que podrían mejorar la capacidad de los profesionales clínicos para estimar el tratamiento más adecuado a cada paciente. Sin embargo, el número de pacientes que permiten identificar y tratar todavía es pequeño y serán necesarios más estudios para evaluar la eficacia clínica real de estas estrategias así como de aquellas otras futuras que vayan surgiendo. En cualquier caso es de esperar que el mayor conocimiento del genoma y su funcionamiento, así como de los procesos biológicos que intervienen en el desarrollo de cada tipo de cáncer permita mejorar, como ya está sucediendo, las opciones terapéuticas de los pacientes.
Referencias:
Le Tourneau C, et al. Molecular profiling in precision medicine oncology. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0442-2
Rodon J, et al. Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHER trial. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0424-4
Sicklick JK, et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0407-5
Rodon J, et al. Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHER trial. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0424-4
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