Amparo Tolosa, Genotipia

Tras analizar el genoma de más de 750 000 personas, investigadores de Europa, Australia y EE.UU. han identificado nuevos factores genéticos implicados en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Caracterizar qué factores genéticos intervienen en el riesgo a desarrollar enfermedad de Alzheimer es un paso necesario para conocer qué procesos biológicos participan en su patología y, por lo tanto, identificar posibles dianas de tratamiento. Por esta razón, desde el inicio de la genómica numerosos estudios han abordado la colosal tarea de comparar el genoma de los pacientes con alzhéimer con el de personas que no han desarrollado la enfermedad para buscar variantes que muestren diferencias entre ambos grupos.

Los estudios genómicos tienen que hacer frente al hecho de que la enfermedad de alzhéimer es una enfermedad compleja en cuyo origen interactúan múltiples factores genéticos y ambientales. Además, diferentes factores genéticos pueden tener un peso diferente en la enfermedad, lo que dificulta  poder hacer un inventario genético detallado del alzhéimer. Para capturar toda la variación genética se analizan miles de genomas.

El estudio genómico sobre la enfermedad de Alzheimer más reciente, publicado el 4 de abril en Nature Genetics, incluye el análisis del genoma de más de 750 000 personas, 111 326  de ellas con alzhéimer o con al menos un familiar cercano afectado por demencia o alzhéimer.

En el trabajo, los investigadores han identificado 75 regiones del genoma relacionadas con la enfermedad, 42 de las cuales no se habían relacionado previamente con el alzhéimer.

A partir de diferentes estrategias bioinformáticas, que consideran las rutas biológicas afectadas por las regiones del genoma identificadas, los investigadores concluyen que los datos confirman la acumulación de proteína beta amiloide y la función de la proteína tau como procesos implicados en la enfermedad. Las regiones asociadas al alzhéimer también contienen genes relacionados con la microglía, población celular implicada en la respuesta inmunitaria en el sistema nervioso.

Además, los investigadores han identificado regiones genómicas y genes que proporcionan nuevas claves sobre la enfermedad.  Por ejemplo, el equipo destaca la potencial implicación de componentes de la ruta de señalización mediada por el Factor de Necrosis Tumoral TNF-α.

Por último, el equipo ha evaluado si el cálculo de la carga genética relacionada con el riesgo a tener enfermedad de Alzheimer (o lo que es lo mismo, valores de riesgo poligénico derivados de los resultados del estudio) podían tener utilidad clínica. En este caso, los investigadores han encontrado que los valores de riesgo poligénico tienen un efecto modesto sobre el riesgo global de desarrollar Alzhéimer que se estima a partir de la edad y la presencia de la variante APOE en pacientes con deterioro cognitivo. “Aunque esta herramienta no está destinada a su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser útil en la puesta a punto de ensayos terapéuticos, para categorizar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de medicaciones que se están probando”, ha señalado Jean-Charles Lambert, Director de Investigación en el INSERM (Instituto Nacional de Salud e Investigación e Investigación Médica de Francia) y coordinador del estudio.

Como ocurre con los estudios de asociación, los resultados del trabajo requieren una confirmación funcional de los genes candidatos. Diferentes estudios deberán caracterizar el posible papel de las regiones y genes identificados para confirmar su relación con la enfermedad de Alzheimer e identificar los mecanismos implicados. Una vez confirmada su participación en los procesos que llevan al inicio o progreso del alzhéimer el siguiente paso será identificar dianas potenciales para el desarrollo de tratamientos.

Además, los investigadores planean ampliar la muestra de pacientes y controles utilizada en el estudio. En este sentido, una limitación que deberán abordar es que la mayor parte de los genomas analizados corresponden a personas de origen europeo. Esto implica, por una parte, que puede haber variantes genéticas relacionadas con la enfermedad en otras poblaciones. Por otra parte, significa que habrá que confirmar que los valores de riesgo poligénico son extrapolables a otras poblaciones.

Referencia: Bellenguez, C., Küçükali, F., Jansen, I.E. et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01024-z

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