Cómo mantienen sus telómeros las células del melanoma
Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Pittsburg han identificado un mecanismo que contribuye a que las células del melanoma alarguen sus telómeros y promuevan su inmortalidad.
En la mayoría de las células, los telómeros, que protegen los extremos de los cromosomas, se van acortando con cada división celular, hasta llegar a un punto que compromete la estabilidad del genoma. Las células tumorales, sin embargo, evitan este proceso, conocido como senescencia replicativa, y son capaces de mantener la longitud de sus telómeros a través de las múltiples divisiones necesarias para su crecimiento.
Un mecanismo para controlar la longitud de los telómeros es la reactivación de la enzima telomerasa. Esta enzima está inactiva en la mayor parte de los tejidos, pero muchos tumores consiguen recuperar su función gracias a la presencia de mutaciones en la región reguladora del gen.
En el caso del melanoma, se ha observado que alrededor del 75% de los tumores muestran mutaciones en el promotor del gen de la telomerasa, TERT. No obstante, los estudios en cultivos celulares habían detectado que este mecanismo no es suficiente para mantener por completo la longitud de los telómeros, como ocurre en el tumor, lo que indicaba que posiblemente había otros procesos o mutaciones implicados.
Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburg revela la pieza molecular que faltaba para explicar la regulación de los telómeros en melanoma. Los investigadores han identificado una serie de mutaciones en el promotor de otro gen que actúan de forma sinérgica con la activación de TERT para convertir a las células del melanoma en inmortales.
Al analizar el genoma de las células de melanoma los investigadores detectaron que alrededor del 5% de los melanomas cutáneos muestran mutaciones en la región reguladora de otro gen relacionado con el mantenimiento de los telómeros: ACD. Este gen codifica para un componente del complejo shelterina, TPP1, implicado en la regulación de la actividad de la telomerasa y la protección de daños en los telómeros .
Las mutaciones en el gen ACD identificadas en melanoma, que además ocurren de forma simultánea con las mutaciones en el promotor de TERT, se encuentran en la región reguladora del gen. Estas variantes crean o modifican sitios de unión de factores de transcripción con el resultado final de que aumenta la expresión de TPP1.
Los investigadores han demostrado en cultivos celulares que el aumento de TPP1 actúa de forma sinérgica con la recuperación de la actividad de la telomerasa para promover la elongación de los telómeros.
Los resultados del trabajo indican que las mutaciones en las regiones promotoras del gen ACD y TERT actúan de forma sinérgica para conferir a las células del melanoma la capacidad para mantener su crecimiento sin experimentar senescencia replicativa, en definitiva, para mantenerse inmortales. La identificación de este mecanismo ofrece también nuevas dianas potenciales para el tratamiento del cáncer.
Referencia científica: Chun-On P., et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. 2022. Science. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abq0607
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