Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis del genoma de las metástasis de 22 tipos de tumores sólidos revela variantes genéticas que podrían facilitar la estratificación de pacientes en la práctica clínica.

Gracias a los avances en las herramientas para analizar el genoma, en los últimos años, numerosos estudios han caracterizado el genoma del cáncer, principalmente en tumores primarios. Fruto de estos estudios, los investigadores y clínicos disponen de un atlas genético del cáncer primario, que contiene tanto los perfiles genéticos característicos de los diferentes tipos de cáncer, como mutaciones directoras del cáncer. Toda esta información ha permitido identificar las causas del origen de la enfermedad de muchos pacientes, estratificar a los participantes en ensayos clínicos y diseñar tratamientos precisos.

El cáncer es una enfermedad genética, causada por mutaciones que hacen que las células pierdan el control del ciclo celular y proliferen de forma descontrolada, lo que compromete la función del tejido u órgano afectado. Sin embargo, la principal causa de las muertes por cáncer no se encuentra en ese tumor inicial, sino en la metástasis, la propagación del tumor primario a otra localización del cuerpo.

En la metástasis las células tumorales se desprenden del tumor primario donde se originaron y viajan a través de la sangre o del sistema linfático. En condiciones favorables estas células, cuyo perfil molecular inicial es el del órgano de origen, pueden formar nuevos tumores en órganos diferentes. Este proceso supone la adquisición de ciertas características (capacidad invasiva, colonización, modulación del microambiente)  y la exposición a un ambiente estresante a nivel celular. Algunos de los cambios genéticos que se producen durante la evolución y metástasis del tumor pueden ser relevantes a la hora de definir el tratamiento a seguir por los pacientes. Sin embargo, hasta el momento no se disponía de una base de datos exhaustiva y global del cáncer metastásico.

Para resolver esta carencia investigadores de diversos centros de investigación de los Países Bajos han llevado a cabo el mayor análisis genómico del cáncer metastásico hasta la fecha. Los investigadores han secuenciado el tumor primario y las metástasis de 22 tipos de tumores sólidos, proporcionando una herramienta de gran impacto para el desarrollo de tratamientos específicos a la investigación clínica oncológica.

Los investigadores analizaron no solo mutaciones puntuales sino también reordenaciones genómicas o genes que muestran mayor o menor número de copias de lo habitual.  Además, investigaron la posible relevancia clínica de las mutaciones identificadas.

El primer resultado del trabajo es que el genoma de los tumores metastásicos no difiere en exceso del genoma de los tumores primarios, al menos en lo que a perfiles de mutaciones o genes directores se refiere. El análisis ha confirmado los resultados de estudios previos en metástasis, reconociendo el papel de múltiples genes que actúan como directores del cáncer, pero sin detectar directores específicos de la metástasis. Además, el equipo ha identificado nuevos genes con papel potencialmente relevante para la metástasis.

De las muestras analizadas, un 98.6% presentaban una mutación directora del cáncer candidata, o una variante de predisposición al cáncer. Los investigadores han elaborado un catálogo con las mutaciones identificadas, donde, al igual que ocurre con los tumores primarios, los principales genes con mutaciones son TP53, CDKN2A, PIK3CA, APC, KRAS, PTEN y TERT.  Además, el equipo destaca que gran parte de las muestras de cáncer metastásico analizadas (una media de 15% en tumores del sistema nervioso y hasta el 80% en tumores de esófago) mostraban eventos de duplicación del genoma completo. Esta frecuencia es mayor de la que se observa en los tumores primarios.

El principal objetivo de analizar el cáncer o la metástasis es poder aplicar el conocimiento adquirido en la práctica clínica. Los investigadores contrastaron la información genómica obtenida del análisis de muestras metastásicas con información de bases de datos clínicas y encontraron que una proporción importante de los pacientes son portadores de cambios moleculares para los que existen acciones terapéuticas potenciales. En algunos casos se trata de biomarcadores que predicen sensibilidad a fármacos ya aprobados (para los que no hay predicción de resistencia) o terapias experimentales.

La base de datos recopilada por los investigadores, la mayor disponible en cuanto a cáncer metastásico, estará disponible como recurso para la comunidad investigadora, que podrá explorar en un entorno gráfico la información sobre variantes somáticas y los datos clínicos de los pacientes. De este modo, los resultados obtenidos podrán sentar las bases de futuros tratamientos para los pacientes.

Referencias:

Priestley P, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1689-y

Wise JF y Lawrence MS. Huge whole-genome study of human metastatic cancers. Nature. Doi: 10.1038/d41586-019-03123-0

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