La metástasis y la regeneración tisular comparten mecanismos moleculares

Amparo Tolosa, Genotipia

Metástasis de cáncer de pulmón. Imagen: Scott Wilkinson, Adam Marcus, National Cancer Institute Winship Cancer Institute of Emory University.

Investigadores del Sloan Kettering Institute, han descubierto que la metástasis del cáncer comparte mecanismos moleculares con la reparación de heridas. Los resultados del equipo, dirigido por Joan Massagué, apuntan directamente a una nueva diana terapéutica para tratar los cánceres con metástasis y definen nuevas estrategias de investigación para la identificación de otras dianas.

Una de las propiedades más importantes del cáncer es su capacidad para propagarse desde el tejido donde se originó a otra región del cuerpo, mediante un proceso conocido como metástasis.

La propagación del cáncer comienza con la separación de las células tumorales del tejido en el que se encuentran. Para ello necesitan romper sus conexiones con las células que las rodean y adquirir propiedades invasivas que les permitan atravesar los tejidos hasta alcanzar los vasos del sistema circulatorio o linfático, que utilizan para desplazarse a otras regiones del organismo. El proceso continúa cuando, en una  nueva localización, las células tumorales atraviesan de nuevo las paredes de los vasos sanguíneos o linfáticos e invaden el tejido, donde, si las condiciones son favorables, crecerán hasta formar un nuevo tumor.

De todas las células tumorales que se separan de su tejido original e inician el proceso de metástasis, muy pocas llegan a completarlo. No obstante, esa pequeña proporción que lo hace es muy significativa para la progresión del cáncer y, especialmente, para la evolución del paciente. Una vez producida la metástasis, se dificulta notablemente poder establecer un tratamiento terapéutico que permita controlar el cáncer. De hecho, la metástasis es la principal causa de muerte por cáncer.

Aunque las etapas y características principales de la metástasis son conocidas desde hace tiempo, ciertos detalles, como por ejemplo, qué es lo que inicia el proceso de metástasis todavía no estaban claros. El nuevo trabajo de Massagué, publicado en Nature Cancer, proporciona información clave sobre cómo adquieren las células tumorales potencial para iniciar la metástasis y ha encontrado puntos compartidos con la regeneración de los tejidos.

La metástasis depende de la molécula L1CAM

Los investigadores han encontrado que la expresión de la molécula L1CAM es un elemento clave para la metástasis y resistencia a la quimioterapia.

En estudios previos, el equipo de Karuna Ganesh, primera firmante del artículo, ya había encontrado que la  expresión de L1CAM, cuya función inicial descrita estaba relacionada con la adhesión celular, era necesaria en las células tumorales de ciertos tipos de cáncer para iniciar la proliferación en otros órganos.  En el nuevo trabajo, los investigadores se han enfocado en  caracterizar la expresión y función de L1CAM en el contexto del cáncer colorrectal, así como en determinar cuál es su papel en la metástasis.

El equipo ha encontrado que L1CAM no se expresa en el tejido epitelial intestinal sano, ni en todas las células tumorales. Se expresa en algunas células del frente de crecimiento del tumor, justamente en aquellas con mayor capacidad para generar  nuevos tumores.

Por otra parte, a través del estudio de organoides derivados de células tumorales y de un modelo del cáncer colorrectal en ratón, los investigadores han demostrado que la expresión de L1CAM está asociada a la supervivencia y resistencia a la quimioterapia, además de ser responsable de la regeneración de los organoides tumorales y de los tumores in vivo.

El trabajo de los investigadores apunta a que el papel de L1CAM respecto al cáncer está asociado con la metástasis pero no con el origen mismo del tumor, lo que deberá tenerse en cuenta en las estrategias destinadas a encontrar dianas terapéuticas para la metástasis. En esta situación, los investigadores recomiendan utilizar modelos que reproduzcan el inicio de la metástasis o dependencia de L1CAM y no modelos en el origen tumoral.

 

Utilizando el cáncer colorrectal como modelo los investigadores han identificado a L1CAM como molécula clave para inducir regeneración del tejido cuando se altera su integridad, así como para iniciar la metástasis. Imagen: Adenocarcinoma de colón metastásico en nódulo linfático. Ed Uthman (CC BY 2.0 http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

 

La pérdida de la integridad del tejido induce la expresión de L1CAM

Uno de los resultados más relevantes del trabajo es que la molécula central del estudio, L1CAM, ha permitido definir una conexión entre la metástasis y la reparación de tejidos por parte del organismo. Al  investigar la presencia de L1CAM en muestras de cáncer colorrectal, los investigadores percibieron que la molécula se expresaba en células que estaban en proceso de división en regiones donde se había perdido la integridad del tejido. Este resultado indicaba una posible inducción de L1CAM cuando se alteraba la estructura del tejido epitelial y se activaba la regeneración tisular.

Para confirmar el papel de L1CAM en la reparación de daños en el tejido, el equipo recurrió a un modelo de colitis en ratón, en el que observó, por una parte, que los daños que afectan a la integridad del tejido epitelial inducían la expresión de L1CAM, y por otra, que la presencia de L1CAM es necesaria para la regeneración posterior.  Los investigadores observaron el mismo mecanismo en el caso de los organoides de células tumorales y en la metástasis.

“Ahora entendemos la metástasis como la regeneración del tejido equivocado – el tumor- en el lugar equivocado – los órganos vitales distantes”, señala Joan Massagué, director del Sloan Kettering Institute. “Esto no es simplemente una metáfora. Es literalmente verdad en términos moleculares y fisiológicos”.

El equipo de investigadores ha estimado que cuando se comprometen las uniones entre células a través de proteínas cadherinas E,  en algunas células tumorales se activa un programa genético que incluye la expresión de L1CAM y comparte elementos con el de la reparación tisular. “La metástasis es una curación de heridas equivocada”, señala Karuna Ganesh.

Los autores del trabajo destacan que no todas las células de los tumores tienen capacidad para inducir L1CAM y reactivar el crecimiento tras la alteración del tejido en el que se encuentran, por lo que serán necesarios nuevos estudios para identificar y caracterizar las células regenerativas tumorales.

L1CAM como diana terapéutica

El trabajo de Ganesh, Massagué y colaboradores plantea que el crecimiento metastásico de un tumor reproduce lo que ocurre durante la reparación de un tejido e identifica a L1CAM como potencial diana terapéutica.

Los experimentos preliminares del equipo apuntan a que la inhibición de L1CAM podría mejorar la eficacia de la quimioterapia en tumores. “Al elucidar el contexto en el que la dependencia a L1CAM emerge, este trabajo informa de una estrategia de desarrollo clínico de moléculas inhibidoras de L1CAM como tratamiento adyuvante en combinación con quimioterapia para la enfermedad en estadio temprano que puede eliminarse quirúrgicamente”, concluyen los autores del trabajo.

En la actualidad, los investigadores del Sloan Kettering Institute trabajan para identificar fármacos que puedan bloquear a L1CAM para impedir que las células tumorales puedan propagarse a otros tejidos.

Referencia: Ganesh K, et al. L1CAM defines the regenerative origin of metastasis-initiating cells in colorectal cáncer. Nat Cancer. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s43018-019-0006-x

Fuente: What Does Cancer Metastasis Have to Do with Wound Healing? More than You Might Think. https://www.mskcc.org/blog/what-does-cancer-metastasis-have-do-wound-healing-more-you-might-think?_subsite=research-ski

 

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