Carolina Soriano-Tárraga¹, Jordi Jiménez-Conde^1,*, Eva Giralt-Steinhauer¹, Marina Mola-Caminal¹, Rosa M. Vivanco-Hidalgo¹, Angel Ois¹, Ana Rodríguez-Campello¹, Elisa Cuadrado-Godia¹, Sergi Sayols-Baixeras^2,3, Roberto Elosua² and Jaume Roquer¹, en representación de GENESTROKE Consortium.

1.-Departamento de Neurología,   Hospital del Mar; Grupo de Investigación Neurovascular,   IMIM (Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques); Universitat Autònoma de Barcelona/DCEXS-Universitat Pompeu Fabra,   Barcelona.

2.- Grupo de investigación en epidemiología y genética cardiovascular ,   IMIM,   Barcelona.

3.-Universitat Pompeu Fabra,   Barcelona.

 

La diabetes mellitus tipo 2 es un factor de riesgo de varias enfermedades vasculares, como el ictus isquémico, independientemente de otros factores de riesgo convencionales. La prevalencia de diabetes en pacientes de ictus isquémico es de 15-40%. En pacientes diabéticos, como resultado de la acumulación de glucosa, incrementa la glicación de varias proteínas, entre ellas la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c). La HbA1c se forma cuando la glucosa se une a la hemoglobina A. La formación de HbA1c es irreversible y su concentración en sangre depende de la vida media de los hematíes (alrededor de 120 días) y de la concentración de glucosa en sangre. Así, la medición de la HbA1c es una prueba de laboratorio muy utilizada como criterio diagnóstico de diabetes (valores HbA1c≥6.5%) y para el control de los niveles de glucosa en sangre de pacientes diabéticos en los últimos 2 meses.

La diabetes es una enfermedad compleja donde tanto factores genéticos como ambientales contribuyen a su desarrollo. Los mecanismos epigenéticos, como la metilación del DNA, se ha asociado a procesos de envejecimiento y a la modulación del riesgo de sufrir varias patologías, como la diabetes. La metilación del DNA podría ser un mecanismo mediador de la relación de diabetes con exposiciones ambientales o hábitos de vida, como la dieta.

El objetivo principal de nuestro trabajo era identificar cambios de metilación que se asociasen a la diabetes. Para ello realizamos un estudio de metilación del genoma a partir de DNA de sangre periférica de nuestra cohorte de pacientes con infarto cerebral del Hospital del Mar de Barcelona. Para ello empleamos el chip de Illumina, HumanMethylation450 Beadchip que permite estudiar el estado de metilación de más de 480000 posiciones de metilación del genoma humano. Todos los análisis estadísticos fueron ajustados por las variables sexo, edad, hiperlipidemia, índice de masa corporal, hábito de fumar y contaje celular sanguíneo. El hallazgo fue replicado en dos cohortes independientes, otra cohorte de pacientes de ictus (165 pacientes) y otra cohorte de origen poblacional (645 sujetos).

En la fase de descubrimiento donde se analizaron 355 pacientes de los cuales 151 presentaban diabetes tipo 2, se identificó un punto de metilación cg19693031 localizado en el gen TXNIP, hipometilado en el grupo de pacientes diabéticos. Este hallazgo fue replicado en las dos cohortes independientes. Además, la metilación de TXNIP se asociaba de forma inversamente proporcional a los niveles HbA1c, es decir, a mayor porcentaje de HbA1c menor metilación en cg19693031 de TXNIP. La asociación es específica de pacientes diabéticos, pero concretamente en aquellos que presentaban un mal control de sus niveles de glucosa en los últimos 2 meses, indicado por valores iguales o superiores a 7 % de HbA1c.

En línea con nuestros resultados, en la literatura científica se había descrito la implicación del gen TXNIP con diabetes e hiperglicemia en estudios in-vitro e in-vivo. El cambio de metilación de TXNIP podría ser utilizado como biomarcador temprano de disfunción del control de los niveles de glucosa. Actualmente estamos trabajando en este campo para descubrir la implicación y el papel concreto de este gen en la diabetes, y en un futuro podría ser una posible diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes o en el control de la concentración de glucosa.

Referencia: Soriano C, et al. Epigenome-wide association study identifies TXNIP gene associated with Type 2 diabetes mellitus and sustained hyperglycemia. Hum Mol Genet 2015. Doi: 10.1093/hmg/ddv493

Nota de prensa: New type 2 diabetes biomarker identified. http://www.imim.cat/programesrecerca/epidemiologia/news/view.php?ID=214