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Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

Un micro-ARN para tratar la esclerosis múltiple

Amparo Tolosa, Genotipia

 

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica que afecta al sistema nervioso central. Su principal característica es que el sistema inmunitario ataca las fibras de mielina que recubren las fibras nerviosas, lo que compromete la comunicación entre las diferentes áreas del sistema nervioso central. Este desequilibrio neurológico ocasiona diferentes síntomas, como temblores, rigidez muscular, debilidad…

Otro rasgo común de los pacientes con esclerosis múltiple es que muestran un microbioma intestinal alterado. Esta característica es especialmente interesante ya que el microbioma intestinal tiene un papel relevante en el desarrollo del mismo sistema inmunitario que ataca la mielina de los pacientes con esclerosis múltiple. El desequilibrio del microbioma intestinal está relacionado con otros trastornos como la obesidad, las enfermedades inflamatorias del intestino o incluso la longevidad. En este sentido, una aproximación terapéutica que se está evaluando en diferentes ensayos clínicos es el trasplante de heces fecales, con el fin de determinar si restaurar el microbioma podría aliviar los síntomas de estos trastornos.

El laboratorio de Howard Weiner en el Brigham and Women’s Hospital de la Universidad de Harvard investiga la esclerosis múltiple desde múltiples puntos de vista. Uno de los objetivos del laboratorio es investigar la relación entre la alteración del microbioma y la esclerosis múltiple. Para ello, el equipo utiliza un modelo de ratón en el que es posible inducir esclerosis múltiple y que reproduce algunos de los síntomas de la enfermedad.  En estudios previos los investigadores habían detectado que la presencia de determinados micro-ARNs en las heces modela la composición de poblaciones microbianas en el intestino.

micro-ARN esclerosis múltiple
Uno de los rasgos más comunes de los pacientes con esclerosis múltiple es la presencia de alteraciones en el microbioma intestinal. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

El primer paso de los investigadores era determinar si el microbioma de los ratones modelo para la esclerosis múltiple tiene la capacidad para inducir enfermedad. Para ello, el equipo trasplantó heces de ratones modelo en  pleno brote de esclerosis múltiple en otros ratones modelo en los que indujeron un brote. De forma inesperada, los investigadores encontraron que las heces de los ratones modelo en pleno brote protegían a los ratones cuando se inducía en ellos la esclerosis múltiple.

A partir de otros experimentos, el equipo encontró que el efecto beneficioso de las heces era debido, no a la presencia de poblaciones microbianas concretas, sino a la presencia de un micro-ARN: miR-30d. Los investigadores encontraron que la concentración de este ARN no codificante aumenta en las heces de los ratones modelo durante los brotes de esclerosis múltiple y también está incrementada en las heces de pacientes con la enfermedad sin tratamiento, respecto a la población sana.

“Hemos descubierto un nuevo mecanismo para regular el microbioma y tratar la enfermedad humana que no se conocía antes”, señala Howard Weiner, director del trabajo e investigador en el Brigham and Women’s Hospital. “Se sabe que el microbioma intestinal juega un papel importante en la esclerosis múltiple y otras enfermedades. Nuestros resultados, que muestran que un micro-ARN puede ser utilizado para influir el microbioma con precisión, podrían tener aplicabilidad para la esclerosis múltiple y muchas otras enfermedades, incluyendo la diabetes, la esclerosis lateral amiotrófica, la obesidad o el cáncer.

El equipo desarrolló un compuesto análogo al micro-ARN que al ser administrado de forma oral a los animales también mejoraba los síntomas de la enfermedad. A través de diversos análisis, antes y después del tratamiento, los investigadores pudieron determinar un posible mecanismo para la acción protectora del micro-ARN o su análogo. miR-30d aumenta la expresión de beta-galactosidasa en una de las bacterias del intestino, Akkermansia muciniphila, lo que lleva a aumentar los números de esta bacteria en el intestino. Este aumento de Akkermansia induce a su vez la expansión de linfocitos T reguladores que son los que en último término alivian los síntomas de la enfermedad.

Los resultados del trabajo se han obtenido principalmente de animales modelo por lo que para extrapolarlos a los pacientes humanos, y sobre todo para plantear el análogo del micro-ARN como potencial tratamiento, deberán realizarse otros ensayos clínicos. Sin embargo, evidencias como el incremento de Akkermansia, que se observa también en los pacientes en la fase crítica de la enfermedad, apuntan a que en humanos intervienen mecanismos similares.

Los investigadores presentan un escenario inesperado en el que el microbioma de los animales enfermos proporciona protección a animales que no han desarrollado la enfermedad. Este estudio refuerza la importancia del microbioma en la salud y en la enfermedad y plantea que los micro-ARNs presentes en las heces podrían intervenir en la regulación del microbioma por el hospedador, posibilidad  que no se había planteado hasta el momento.

“Es inesperado y quizás contra intuitivo que algo que encontramos en el microbioma durante el pico de la enfermedad pueda proporcionar protección”, destaca Shirong Liu, instructor de neurología en el Brigham and Women’s Hospital y primer autor del trabajo. “Pero hipotetizamos que los efectos que estamos viendo representan un mecanismo de protección. La mayor parte de los pacientes con esclerosis múltiple con recaídas y remisiones se recuperan de forma espontánea de los ataques agudos. Lo que hemos encontrado aquí podría ser una parte de esa recuperación en lugar de un reflejo de la progresión de la enfermedad”.

Referencia: Liu S, et al. Oral Administration of miR-30d from Feces of MS Patients Suppresses MS-like Symptoms in Mice by Expanding Akkermansia muciniphila. Cell Host Microbe. 2019. Doi:https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.008

Fuente: Investigators narrow in on a microRNA for treating multiple sclerosis. https://eurekalert.org/pub_releases/2019-11/bawh-ini112219.php

 

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