Identifican tres potenciales dianas para tratar la epilepsia a partir de rastreos de micro-ARNs y modelos animales

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Un estudio internacional ha identificado tres moléculas como dianas potenciales  de la epilepsia de lóbulo temporal, forma de epilepsia que suele ser resistente a tratamientos.

 

epilepsia
La epilepsia de lóbulo temporal se caracteriza por su resistencia a los tratamientos disponibles. Imagen: Pixabay.

 

A partir de análisis bioinformáticos y experimentos funcionales en diferentes modelos animales de epilepsia, los investigadores han identificado tres micro-ARNs cuya expresión está alterada en la enfermedad y cuya recuperación previene su aparición.

“Nuestra aproximación para descubrir fármacos nos ha dirigido a nuevos tipos de moléculas que pueden ser dianas para la prevención de ataques epilépticos, ojalá con menos efectos secundarios”, destaca Cristina Reschke, investigadora en FutureNeuro, profesora en el Real Colegio de Cirujanos de Irlanda y una de los primeros firmantes del trabajo. “En la actualidad, la mayoría de fármacos que se utilizan para la epilepsia funcionan bloqueando las señales que las células cerebrales utilizan para comunicarse. Estos resulta en muchos de los efectos secundarios que experimenta la gente con epilepsia”.

Los micro-ARNs son moléculas pequeñas de ARN que regulan la expresión de otros genes y están implicadas en múltiples procesos y funciones del organismo. El objetivo de los investigadores era evaluar el papel de los micro-ARNs en los cambios de expresión génica en el hipocampo que se han relacionado con la epilepsia del lóbulo temporal. Este tipo de epilepsia se caracteriza por su resistencia a los tratamientos disponibles, por lo que identificar aquellos factores que influyen en los cambios moleculares que la definen podría abrir una vía para desarrollar nuevos tratamientos.

El primer paso de los  investigadores fue secuenciar los micro-ARNs funcionales de la región cerebral del hipocampo en tres modelos animales diferentes de epilepsia y diferentes estadios de la enfermedad.  El equipo detectó más de 400 micro-ARNs en el tejido analizado, de los cuales aproximadamente la mitad mostraba alteraciones relacionadas con la epilepsia.

A continuación, se determinó qué micro-ARNs podrían resultar de interés como diana para tratar la epilepsia. Para ello, los investigadores filtraron los micro-ARNs que mostraron cambios de expresión en la enfermedad según su presencia en los tres modelos estudiados, su conservación respecto humanos y su expresión temporal en un periodo acorde a utilizarse como tratamiento. De este modo identificaron tres micro-ARNs de interés: miR-10a-5p, miR-21a-5p y miR-142a-5p.

Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN capaces de interaccionar con el ARN mensajero de los genes y bloquear su expresión. Imagen: proteindatabase 2N7X.

Por último, los investigadores evaluaron el potencial de inhibir la expresión de los tres micro-ARNs en modelos animales de epilepsia del lóbulo temporal. La utilización combinada de oligómeros diseñados para bloquear los tres micro-ARNs redujo los síntomas de la enfermedad en un modelo de ratón.  Además, estudios electrofisiológicos en secciones del hipocampo indicaron que el tratamiento no alteraba la función cerebral normal ni tenía efectos no deseados.

Finalmente, a partir de datos proteómicos y de secuenciación de ARN, los investigadores estimaron qué rutas moleculares podían estar implicadas en la regulación mediada por los micro-ARNs identificados. Seis de las rutas apuntaban a la ruta de señalización de TGF- β y los datos indicaban que el aumento de expresión en los tres micro-ARNs estaba relacionado con una reactivación de la señalización de TGF- β  Consistentemente, los investigadores observaron que la inhibición de TGF- β bloqueaba los efectos beneficiosos de los oligómeros dirigidos a los micro-ARNs.

Los resultados del trabajo proporcionan nuevas dianas terapéuticas sobre las que desarrollar aplicaciones clínicas. Aunque de momento los resultados se limitan a modelos preclínicos, estudios futuros evaluarán su potencial y seguridad en pacientes.

El estudio, publicado en PNAS, es fruto del trabajo de siete años. En él han participado 35 investigadores procedentes de 8 países europeos diferentes y diferentes áreas de conocimiento. “El proyecto es un gran ejemplo de ciencia en equipo donde grupos de diferentes áreas de experiencia se combinan para crear soluciones innovadoras que mantienen a las personas con epilepsia en el foco central”, destaca David Henshal, director de FutureNeuro y profesor de Fisiología Molecular y Neurociencia en el Real Colegio de Cirujanos de Irlanda. “Los descubrimientos podrían ser la punta de un iceberg de nuevas estrategias en el tratamiento de la epilepsia. Soy optimista de que esto puede ser trasladado a la clínica”.

“Nuestra aproximación para descubrir fármacos nos ha dirigido a nuevos tipos de moléculas que pueden ser dianas para la prevención de ataques epilépticos, ojalá con menos efectos secundarios”, destaca Cristina Reschke, investigadora en FutureNeuro, profesora en el Real Colegio de Cirujanos de Irlanda y una de los primeros firmantes del trabajo. “En la actualidad, la mayoría de fármacos que se utilizan para la epilepsia funcionan bloqueando las señales que las células cerebrales utilizan para comunicarse. Estos resulta en muchos de los efectos secundarios que experimenta la gente con epilepsia”.

Artículo original: Veno MT, REschke CR, et al. A systems approach delivers a functional microRNA catalog and expanded targets for seizure suppression in temporal lobe epilepsy. Proc Nat Ac Sci. 2020. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1919313117

Fuente: International study discovers three potential new targets for treating epilepsy. https://www.rcsi.com/dublin/news-and-events/news/news-article/2020/06/international-study-discovers-three-potential-new-targets-for-treating-epilepsy

 

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