Amparo Tolosa, Genética Médica News

Aproximadamente un 20% de los tumores humanos (y hasta el 40-50% de los colorrectales) contienen mutaciones en el gen KRAS. Esta característica es un factor importante a la hora de decidir e tratamiento de los pacientes, ya que la presencia de mutaciones en KRAS confiere resistencia a ciertos fármacos utilizados frente a tumores con otras mutaciones.

Sin embargo, a pesar de la elevada frecuencia con que KRAS presenta mutaciones en los cánceres humanos, en la actualidad no existe todavía una terapia dirigida hacia la proteína KRAS mutada. La ausencia de sitios de unión en la proteína hacia los que dirigir moléculas ha impedido identificar inhibidores directos de la proteína mutante. Por esta razón se han planteado otras aproximaciones terapéuticas como la utilización de la letalidad sintética, destinada a aprovechar los defectos de las células tumorales –en este caso  las mutaciones en KRAS-para  inducir su eliminación.

Los microARNs son moléculas pequeñas de ARN que regulan la expresión génica y participan en números procesos biológicos, incluido el cáncer. En el trabajo, los investigadores rastrearon mediante una biblioteca de microARNs, interacciones de letalidad sintética que llevaran a la muerte de las células con mutaciones en KRAS. Para ello, compararon la acción de una batería de microARNs sobre la supervivencia de las células en dos líneas tumorales de cáncer de colón idénticas en las que la única diferencia era la presencia o no de mutaciones en KRAS. Posteriormente, validaron aquellos microARNs que habían inducido la muerte de las células con mutaciones en líneas celulares de cáncer de pulmón con diferentes mutaciones en KRAS.

“Durante décadas los investigadores han intentado inhibir directamente la actividad de KRAS, pero no hay espacios de unión bien definidos en la proteína que podamos usar de diana para pequeñas moléculas,” señala Tariq Rana, profesor en la Universidad de California San Diego y director del trabajo. “En lugar de intentar detener al gen KRAS tomamos la aproximación de buscar otras moléculas que cuando sean inhibidas sean letales para las células, únicamente cuando KRAS presente mutaciones.”

De los microARNs identificados que afectaban a la supervivencia de las células con mutaciones en KRAS, el más destacado era miR-1298. Este microARN inhibe la expresión de diferentes proteínas, entre ellas FAK y LAMB3. Los investigadores comprobaron que la inactivación de FAK o LAMB tenía los mismos efectos letales sobre las células con mutaciones en KRAS que la expresión de miR-1298.  Además, la adición de las proteínas rescataba el fenotipo causado por miR-1298.

FAK es un componente de los complejos proteicos implicados en la adhesión de ciertas células y además actúa como mediador en diferentes rutas  de señalización relevantes para el cáncer, además de participar en angiogénesis. LAMB3 forma parte de la laminina 332 e interviene también en la unión entre células. El análisis de ambas proteínas en muestras clínicas de pacientes reveló un aumento significativo de la expresión de LAMB3 en aquellos pacientes con mutaciones en KRAS. Además, el equipo encontró una correlación entre los niveles elevados de LAMB3 y la peor supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón.

Los resultados del trabajo señalan a miR-1298 y las proteínas LAMB3 y FAK como nuevas dianas moleculares para tratar los cánceres dirigidos por mutaciones en KRAS.  Además, los autores plantean que LAMB3 podría ser utilizado como biomarcador para el cáncer de pulmón no microcítico. Por otra parte, en la actualidad ya se está probando un inhibidor de FAK en un ensayo clínico de fase 2 en cáncer de pulmón no microcítico.

“Este descubrimiento clínico sugiere que LAMB3 podría ser utilizado como biomarcador pronóstico y revela el potencial de LAMB3 como diana terapéutica para los cánceres dirigidos por KRAS,” manifiesta Rana. “Y lo que es más, resalta el papel de los microARNs como herramientas importantes para probar procesos biológicos complejos, identificando nuevas dianas terapéuticas y desarrollando nuevas terapias basadas en ARN.”

Referencia: Zhour Y, et al. miR-1298 Inhibits Mutant KRAS-Driven Tumor Growth by Repressing FAK and LAMB3. Cancer Research. 2016 Sep 15. doi: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-2936

Fuente: MicroRNA Specifically Kills Cancer Cells with Common Mutation. http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/microrna_specifically_kills_cancer_cells_with_common_mutation