Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto que un «microexón» de solo nueve aminoácidos de largo se expresa exclusivamente en las neuronas de los ratones y en ningún otro lugar del cuerpo. La inclusión del microexón es fundamental para un desarrollo neuronal saludable, con efectos que se extienden hasta la función de la memoria.
Las células poseen un truco llamado splicing: pueden cortar el mensaje de un gen en pedazos y decidir qué fragmentos conservar. Mezclar y combinar estos fragmentos permite a un solo gen producir muchas proteínas diferentes, lo que proporciona a los tejidos y órganos más opciones para prosperar y evolucionar. De todos los tejidos, este truco ocurre con más frecuencia en el cerebro.
Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto que uno de estos fragmentos, un «microexón» de solo nueve aminoácidos de largo, se inserta en la proteína DAAM1 exclusivamente en las neuronas y en ningún otro lugar del cuerpo. La inclusión del microexón es fundamental para un desarrollo neuronal saludable, con efectos que se extienden hasta la función de la memoria. Los hallazgos se publicaron recientemente en la revista Nature Communications.
Crédito: Patryk Poliński/Centro de Regulación Genómica.
Un microexón fundamental para un desarrollo neuronal saludable
El gen DAAM1 produce una proteína que ayuda a las células a mantener su forma y permite su movimiento. Cuando el equipo eliminó el microexón de nueve letras en ratones, sus células cerebrales adultas resultantes contaban con la mitad de las «espinas de aprendizaje» habituales, protuberancias que son importantes para el aprendizaje y la recuperación de la memoria.
Menos espinas implican menos conexiones sinápticas nuevas, lo que afecta a los circuitos subyacentes del aprendizaje y la memoria. Los experimentos con los ratones confirmaron que la eliminación del microexón hizo que los animales recordaran aproximadamente un 40 por ciento menos en algunas tareas de memoria estándares.
«Las neuronas parecen casi normales bajo el microscopio, pero su capacidad para comunicarse y, por lo tanto, procesar la información, se vio fuertemente afectada. Las neuronas no pueden construir puentes con tanta eficacia, y los mensajeros no pueden hacer su trabajo», dice el Dr. Patryk Poliński, ahora investigador postdoctoral en el EMBL Barcelona.
Para comprender el problema en detalle, el equipo alteró químicamente una vía de señalización hiperactiva causada por la exclusión de los nueve aminoácidos en las neuronas de ratón. La activación neuronal y el rendimiento de la memoria se recuperaron parcialmente. «Nuestro trabajo demuestra que la capacidad del cerebro para recuperar recuerdos puede rescatarse cuando se activa el interruptor molecular correcto», afirma la Dra. Mara Dierssen, coautora del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica.
Sin embargo, los autores del estudio advierten que rescatar la función cognitiva es solo una prueba de principio, es decir, un paso de validación temprana, no una terapia, aunque ya existen inhibidores aprobados similares a los utilizados por el estudio en humanos. «Muestra un gran potencial, pero es demasiado pronto para hablar de las personas», advierte el Dr. Poliński.
La secuencia del microexón está conservada evolutivamente y podría estar relacionada con trastornos del aprendizaje
Una prueba más de la importancia del microexón proviene de la observación de su conservación evolutiva. El estudio encontró que los tiburones, que se separaron de los antepasados de los humanos hace cientos de millones de años, son portadores de la misma secuencia.
«Cuando los mismos nueve aminoácidos aparecen tanto en los tiburones como en los humanos, estamos viendo una parte molecular tan útil que la evolución se ha negado a jugar con ella durante casi 500 millones de años. Ese nivel de conservación nos dice que este microexón es un engranaje crítico que ayuda a las neuronas a conectar los recuerdos», afirma el Profesor de Investigación ICREA Manuel Irimia, coautor del estudio que llevó a cabo el estudio en el CRG y es actualmente investigador con doble afiliación entre la Universidad Pompeu Fabra y el Centro de Regulación Genómica.
Estudios previos del Dr. Irimia han demostrado que un gran conjunto de microexones específicos de las neuronas se omiten sistemáticamente en el cerebro de las personas con trastorno del espectro autista. El cerebro humano contiene más de 300 microexones, y solo un puñado han sido estudiados en detalle. Los autores sospechan que los errores de splicing ocultos con microexones implicados podrían ser la base de una amplia gama de problemas de aprendizaje, trastornos del espectro autista y otros trastornos del desarrollo neurológico.
Ahora, el equipo está escaneando bases de datos humanas en busca de variantes raras que podrían haber eliminado el microexón de DAAM1 y que puedan coincidir con trastornos del aprendizaje.
Paralelamente, se están llevando a cabo otros experimentos para descubrir cuál de los muchos microexones restantes podría afectar a la cognición de manera similar.
Artículo científico
Poliński, P., Miret Cuesta, M., Zamora-Moratalla, A. et al. A highly conserved neuronal microexon in DAAM1 controls actin dynamics, RHOA/ROCK signaling, and memory formation. Nat Commun 16, 4210 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59430-w
