Blanca Ruiz de Almirón de Andrés, Facultad de Medicina de la Universidad de Granada

Recientemente, un estudio publicado en la revista European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, ha observado diferentes características morfofuncionales en resonancia magnética cardíaca para pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC/D, del inglés arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia) portadores de mutaciones desmosomales y no desmosomales (Segura-Rodríguez, 2019).

La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho es una enfermedad del músculo cardíaco genética no isquémica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de arritmias ventriculares malignas conducentes a la muerte súbita cardiaca, cuando no hay una insuficiencia ventricular significativa, sobretodo en jóvenes atletas aparentemente sanos (Thiene, 1988). La patogénesis se basa en la infiltración de tejido fibroadiposo transmural con una afectación predominante del ventrículo derecho (McKenna, 1994), aunque también se han reportado variantes clínicas con afectación temprana del ventrículo izquierdo (VI) e incluso biventricular, con signos orientativos como electrocardiograma (ECG) de bajo voltaje y ondas T invertidas en precordiales izquierdas (Basso, 2009; Bermúdez, 2018). La etiología es genética, con un patrón de herencia autosómico dominante, aunque destaca una heterogeneidad genética, penetrancia y expresividad variables con solapamiento de distintos fenotipos en algunos casos (Marcus, 2013). Tiene una prevalencia entre 1:1,000 y 1:5,000, dependiendo de la población (Thiene, 2007), y dado que puede haber casos mal diagnosticados o no diagnosticados, ésta puede variar.

Aproximadamente en el 50% de los probandos portan mutaciones en genes que codifican proteínas desmosomales, incluyendo la desmoplaquina (DSP), la desmogleína-2 (DSG2), la placofilina-2 (PKP2), la desmocolina-2 (DSC2) y la placoglobina (JUP). Sin embargo,  con el desarrollo de las nuevas tecnologías de análisis genético masivo (NGS, del inglés Next Generation Sequencing), se han descrito también mutaciones en genes no desmosomales, así como canales iónicos, incluyendo la desmina (DES), el fosfolambán (PLN), la proteina transmembrana 43 (TMEM43), la proteína lamina A/C (LMNA), el factor de crecimiento transformante beta 3 (TGFB3), el receptor de la rianodina 2 (RYR2) y la filamina C (FLNC) (Austin, 2019).

Actualmente ya no se considera una “miocardiopatía desmosomal”, dado que además del desmosoma que une mecánicamente las células adyacentes, formando un citoesqueleto unificado mediante la unión de los filamentos intermedios de éstas, intervienen también las uniones de adhesión y las uniones gap, que tienen lugar en el area composita localizada en los discos intercalares, y las proteínas no desmosomales, que influyen en la arquitectura citoesquelética, la señalización de citoquinas, el manejo del calcio o transporte de sodio (Austin, 2019).

En cuanto al diagnóstico clínico, se basa en una serie de  manifestaciones clínicas, que incluyen unos criterios electrocardiográficos, alteraciones funcionales o estructurales basadas en pruebas ecocardiográficas, de resonancia magnética o angiografía, anomalías histológicas, eventos arrítmicos y un determinante genético (Marcus, 2010). Aun así, el diagnóstico resulta difícil en muchos casos debido a las distintas fases que presenta la enfermedad y los patrones de la misma, incluso dentro de una misma familia. En consecuencia, es muy importante la continua actualización y revisión de los criterios de diagnóstico para el tratamiento y manejo de la enfermedad. Por ejemplo, los criterios actuales no incluyen la forma dominante con afectación del ventrículo izquierdo, la cual podría ser un precedente a la disfunción del ventrículo derecho. Esta variedad de patrones debe tenerse en cuenta en la clínica para el diagnóstico precoz de la enfermedad y el cribado familiar para la prevención de muerte súbita.

Una de las principales dificultades para el diagnóstico tiene origen en que apenas se conoce la correlación genotipo-fenotipo. Los investigadores consideran que, “a medida que las pruebas genéticas se generalizan, están surgiendo vínculos entre la genética y varios patrones de la ARVC/D. Sin embargo, hay falta de información acerca del genotipo-fenotipo y los dilemas comunes en el diagnóstico diferencial siguen sin estar claros”.

En este estudio, se analizó una cohorte de 44 pacientes con diagnóstico definitivo o limítrofe, de los que se analizó la información sobre el volumen, función cardíaca, patrón y la extensión de realce tardío de gadolinio. También se realizó el análisis histológico de las muestras disponibles de miocardio ventricular (2 sujetos fallecidos portadores TMEM43 y FLC, y un corazón explantado portador DES). Los pacientes se dividieron en tres grupos: portadores de mutación desmosomal, portadores de mutación no desmosomal y pacientes con un genotipo negativo.

Los resultados se mostraron significativos con respecto a la extensión del realce tardío en el ventrículo izquierdo, observándose un patrón subepicárdico o circunferencial característico en pacientes con mutaciones no desmosomales, en comparación con portadores de mutación desmosomal y sujetos de genotipo negativo (76.5%, 23.5% y 0%, respectivamente; P  = 0.02). Mayoritariamente, se halló en portadores de mutaciones en DES, en un portador de una mutación truncada en FLC, además de en tres portadores de mutaciones en DSP y un portador en DSG-2. Además, en la mayoría de los pacientes con mutaciones en FLC se observó una distribución predominantemente inferolateral en el ventrículo izquierdo.

En cuanto a los hallazgos histológicos de las muestras analizadas, como se observa en la figura 3 del artículo original, mostraron un aumento en el tejido conectivo fibrilar y el espacio intercelular, con un mayor aumento de la matriz extracelular en los portadores de una mutación truncada en FLC (51.42%) y mayor presencia de tejido fibro-graso en portadores de una mutación en TMEM43 (40.35%), mientras que en la mutación en gen DES, los resultados sugerían una participación miofibrilar. Aunque las muestras son limitadas y no permiten establecer una correlación  de las características histopatológicas y el realce tardío de gadolinio, en concordancia con estudios previos del mismo grupo (Bermúdez, 2018), se considera que los resultados histológicos sugieren la formación de filamentos deteriorados, alteraciones de la membrana celular y fibrosis conducente a la aparición de arritmias ventriculares, en pacientes portadores de mutaciones no desmosomales. Además, se considera la presencia de realce tardío de gadolinio como un buen marcador de la presencia de fibrosis (no incluido en los criterios de diagnóstico).

Estos resultados, les han permitido sacar conclusiones preliminares respecto a la correlación genotipo-fenotipo, lo que ayuda al conocimiento de la fisiopatología y clasificación de la enfermedad. Sugieren que, “el patrón subepicárdico circunferencial distintivo de realce tardío de gadolinio debe considerarse como sugestivo de desminopatía o potencialmente como un fallo de los principales componentes mecanoquímicos de cardiomiocitos”. Los investigadores concluyen que “el identificar patrones fenotípicos sugestivos de una mutación genética podría facilitar la detección temprana de formas de ARVC/D, lo que podría permitir la individualización del tratamiento clínico y terapéutico, así como la estratificación del riesgo”.

Este tipo de estudios y  la mejora de la interpretación de las imágenes de caracterización de tejidos mediante resonancia magnética cardíaca, facilitan avanzar en el conocimiento y abordaje del amplio espectro de los distintos patrones fenotípicos de la miocardiopatía arritmogénica para la caracterización clínica y de imagen del fenotipo de la enfermedad.

Referencia: Segura-Rodríguez, D., Bermúdez-Jiménez, F.J, et al. Myocardial fibrosis in arrhythmogenic cardiomyopathy: a genotype–phenotype correlation study. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, , jez277, doi:10.1093/ehjci/jez277

Bibliografía:

Austin, K.M. et al. Molecular mechanisms of arrhythmogenic cardiomyopathy. Nature Reviews Cardiology. 2019;Apr 25. doi: 10.1038/s41569-019-0200-7. doi: 10.1038/s41569-019-0200-7.

Basso, C. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet. 2009;373: 1289-1300. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60256-7.

Bermúdez, F.J. et al. .Novel Desmin Mutation p.Glu401Asp Impairs Filament Formation, Disrupts Cell Membrane Integrity, and Causes Severe Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Circulation. 2018;137:1595–1610. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028719.

Marcus, F. et al. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia (ARVC/D): Proposed Modification of the Task Force Criteria. Circulation. 2010 Apr 6;121(13):1533-41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.

Marcus, F.I. et al. Genetics of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: A Practical Guide for Physicians. J Am Coll Cardiol. 2013 May 14;61(19):1945-8. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.073.

McKenna, W.J. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Br Heart J. 1994;71:215-218. doi:10.1136/hrt.71.3.215.

Thiene, G. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Orphanet J. Rare Dis. 2007; 2:45. doi: 10.1186/1750-1172-2-45

Thiene, G. et al. Right Ventricular Cardiomyopathy and Sudden Death in Young People. N Engl J Med 1988; 318:129-133. DOI: 10.1056/NEJM198801213180301

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