IRB Barcelona

El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo más frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. No existe un tratamiento específico para esta enfermedad y el tratamiento actual sigue limitándose a la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico o recidivante es muy baja.

El sarcoma de Ewing está causado por un único oncogén que resulta de la fusión de dos genes. Aunque pueden estar implicados varios genes, EWSR1 y FLI1 y el oncogén resultante, conocido como EWS-FLI, son los responsables en la mayoría de los pacientes. A diferencia de la mayoría de los demás tipos de cáncer, los intentos de desarrollar modelos animales experimentales de sarcoma de Ewing en ratones (que expresen el oncogén EWS-FLI) han fracasado hasta la fecha.

Impulsados por la necesidad de un modelo genéticamente trazable que pudiera utilizarse para estudiar la enfermedad, los investigadores liderados por el Dr. Cayetano González, profesor de investigación ICREA en el IRB Barcelona, y el Dr. Jaume Mora, director científico del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB), han diseñado cepas transgénicas de Drosophila que expresan una variante mutante del oncogén humano denominada EWS-FLI_FS. Sorprendentemente, han descubierto que la expresión de la proteína humana EWS-FLI_FS en ciertos tipos de células de Drosophila desencadena las mismas vías oncogénicas que se sabe que explican la actividad oncogénica de EWS-FLI en pacientes humanos.

 Iluminación de dos vías oncogénicas

Basándose en su nueva línea transgénica de Drosophila, los autores han “recableado” dos vías oncogénicas utilizadas por EWS-FLI, de manera que cuando se activan por la presencia de EWS-FLIFS, dan lugar a la expresión de una proteína fluorescente que de otro modo nunca se expresaría. Así, en lugar del crecimiento del tumor, los investigadores utilizan la fluorescencia como lectura de la actividad oncogénica de EWS-FLI.

“Este sencillo truco genético facilita enormemente la realización de cribados genéticos y farmacológicos masivos para identificar “modificadores” que inhiban la actividad oncogénica de EWS-FLI como inhibidores de la aparición de la fluorescencia”, explica la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral del IRB Barcelona y primera autora del estudio.

Los cribados genéticos basados en este nuevo modelo permitirán descubrir las proteínas críticas necesarias para que EWS-FLI ejerza su función oncogénica, ampliando así el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad, así como identificar nuevas posibles dianas terapéuticas.  Los cribados farmacológicos pueden identificar compuestos que podrían servir como moléculas principales para el desarrollo de fármacos.

 Una sólida colaboración entre el IRB Barcelona y el PCCB

Los laboratorios liderados por el Dr. González y el Dr. Mora trabajan juntos desde 2019 para explorar el uso de Drosophila como modelo de cáncer pediátrico.

Las líneas en curso de esta colaboración incluyen cribados genéticos y químicos basados en el modelo de sarcoma de Ewing y el desarrollo de nuevos modelos de Drosophila para otros tipos de cáncer pediátrico.

Artículo científico: Molnar C, et al. Human EWS-FLI protein recapitulates in Drosophila the neomorphic functions that induce Ewing sarcoma tumorigenesis. PNAS Nexus. 2022. DOI: /10.1093/pnasnexus/pgac222

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