Nueva herramienta para corregir enfermedades genéticas sin modificar el genoma

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Las técnicas de edición del genoma se presentan como una herramienta con gran potencial para el tratamiento de aquellas enfermedades causadas por alteraciones en el ADN. Pero no la única. Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Scripps acaba de desarrollar un método que permite corregir enfermedades genéticas sin tocar siquiera el genoma. ¿Cómo?  Actuando a nivel del ARN.  Las moléculas de ARN no solo actúan como intermediarias entre el ADN y las proteínas, sino que tienen funciones diversas, entre las que se encuentra la regulación de la replicación del ADN, la expresión de los genes, el procesado del ARNm… Por lo tanto, en muchos casos, tienen un papel importante en el desarrollo o evolución de las enfermedades.

 

El estudio muestra que es viable utilizar el ARN como diana terapéutica. Imagen: Genética Médica News.

 

El nuevo método, que considera al ARN como posible diana de fármacos, aprovecha los sistemas de degradación del ARN de la propia célula, y los dirige hacia la destrucción de moléculas de ARN concretas. Para ello utiliza dos elementos principales unidos entre sí: una molécula con propiedades farmacológicas diseñada para unirse específicamente a un ARN concreto y una ribonucleasa con capacidad catalítica para degradar el ARN objetivo.

La prueba de concepto del método has sido publicada en el Journal of the American Chemical Society. En ella, el equipo de investigadores del Insituto de Investigación Scripps dirigido por Matthew D Disney muestra la eliminación de un microARN que actúa como oncogén en células tumorales.

modificación ARN
Matthew Disney, director del trabajo. Imagen: Instituto Scripps de Investigación.

 

Como fármaco que reconoce el ARN de forma específica el equipo utilizó la molécula Targaprimir-96. Esta molécula, diseñada en el laboratorio de Disney en 2016, se une de forma específica al precursor del microARN miRNA-96, conocido por inducir la proliferación celular en células tumorales, especialmente en el cáncer de mama triple negativo.  Como nucleasa, los investigadores utilizaron la nucleasa RNasa L, enzima que forma parte de la respuesta inmunitaria frente a los virus y se presenta normalmente en muy pequeña cantidad en las células, además de hacerlo en su forma inactiva.

La conjugación de Targaprimir-96 y RNasa L junto a la utilización del complejo resultante para tratar células tumorales resultaron en la degradación selectiva de los precursores de miRNA-96. Esta disminución de miRNA-96  llevó a que el factor de transcripción FOXO1 dejara de estar reprimido en las células tumorales y pudiera ejercer su función apoptótica, lo que en última instancia indujo la muerte especifica de las células tumorales, dejando intactas a las células sanas.

Loss RIBOTACs son moléculas capaces de alterar la vida media de ARNs específicos mediante el reclutamiento de nucleasas que los degradan. Imagen: Genética Médica News.

Los resultados el trabajo presentan a los RIBOTACs, como denominan a las moléculas capaces de alterar la vida media de ARNs específicos mediante el reclutamiento de nucleasas que los degradan, como una aproximación muy interesante para el tratamiento de enfermedades genéticas. Y lo que es más importante, indican que es viable utilizar el  ARN como diana terapéutica, lo que hasta hace poco se consideraba poco probable. La versatilidad con que el sistema puede modificarse para dirigirse a diferentes dianas recuerda al sistema CRISPR de edición del genoma, con la diferencia de que en este caso no se modifica el ADN y por tanto los cambios no se transmiten a las células hijas.

“Puesto que ahora se sabe que el ARN es una pieza clave en prácticamente cualquier enfermedad la optimización de esta aproximación que dirige las defensas naturales de la célula hacia la destrucción de los ARNs responsables de causar enfermedades es posiblemente aplicable de forma global,” señala Disney. “Nosotros nos enfocaremos en enfermedades para las que no hay cura conocida y tienen un pronóstico pobre, como los cánceres difíciles de tratar o las enfermedades genéticas incurables. “

Investigación original: Costales MG, et al. Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA. J Am Chem Soc. 2018 May 24. doi: http://dx.doi.org/10.1021/jacs.8b01233

Fuente: Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer. https://www.scripps.edu/news/press/2018/20180522-disney-RNA-cancer.html

 

 

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