El síndrome del X frágil, está causado principalmente por la expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en la región reguladora del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Los pacientes con esta enfermedad presentan más de 200 repeticiones CGG, frente a las personas sanas, que suelen tener entre 6 y 54. Un caso adicional es el de las personas portadoras de premutaciones, que contienen un número de repeticiones mayor de lo normal, entre 55 y 200,  pero sin alcanzar un límite patológico. La inestabilidad genómica creada por estas repeticiones puede llevar a la expansión del fragmento durante la formación de las células germinales y dar lugar a descendencia con la enfermedad. El riesgo de expansión a una mutación completa, esto es, más de 200 CGG, aumenta con la longitud de las repeticiones presentes en la madre, alcanzando un 100% en aquellas que presentan más de 90 CGG.

Estudios preliminares indican que la inestabilidad de la premutación y el riesgo a presentar expansiones patogénicas disminuyen cuando la repetición de trinucleótidos CGG se ve interrumpida por la presencia de trinucleótidos AGG. Un estudio del New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities y Asuragen Inc., EEUU, profundiza en esta idea y analiza más de 1.000 transmisiones del gen FMR1 y su región reguladora, a partir de más de 700 madres.

Los investigadores analizaron el número de AGGs en los alelos maternos, así como su impacto en la inestabilidad genómica de la región tras la transmisión a la descendencia, y observaron  que la presencia de un único AGG reduce el riesgo de las expansiones hacia mutación completa para mutaciones con menos de 80 repeticiones. Además, una vez se superan las 90 repeticiones CGG, el efecto de las interrupciones AGG es nulo.

Los autores concluyen que el análisis de la estructura AGG en la repetición de la región reguladora del gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la expansión hacia la mutación completa. Esta información podría tener implicaciones importantes dentro del consejo genético: en primer lugar permitirían a los consejeros genéticos informar de forma más precisa sobre el riesgo de que se produzcan expansiones patológicas en función de la estructura alélica materna, y en segundo lugar, ofrece la oportunidad de que aquellas mujeres portadoras de premutaciones sin AGGs decidan si desean diagnóstico prenatal para el síndrome de X frágil, o de que las mujeres que contienen AGGs decidan no hacerlo.  En cualquier caso, los autores también reconocen que aunque la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia de AGG son los principales factores para que se produzca una expansión, existen también otros factores que podrían tener un papel en el riesgo de expansión, como la variación alélica en los componentes del sistema de replicación y reparación del ADN.

Referencia: Nolin SL, et a. Fragile X full mutation expansions are inhibited by one or more AGG interruptions in premutation carriers. Genet Med. 2014 Sep 11. doi: 10.1038/gim.2014.106.