Desarrollan una molécula que elimina el ARN tóxico responsable de la esclerosis lateral amiotrófica familiar
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Scripps han desarrollado una molécula  con potencial para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal de origen genético. La molécula, lo suficientemente pequeña como para atravesar la barrera hematoencefálica, se une a las estructuras de ARN que causan estas enfermedades y favorece su eliminación. 

La esclerosis lateral amiotrófica familiar y la demencia frontotemporal están causadas por la expansión de una repetición de seis nucleótidos en el intrón 1 del gen C9orf72. Mientras que las personas sanas presentan habitualmente menos de 30 repeticiones, los pacientes con estas enfermedades muestran más de 65, a menudo miles. Como resultado de la expansión, una vez se transcribe el gen, el ARN del intrón 1 resulta tóxico para las neuronas a través de dos mecanismos. Por una parte, cuando se traduce da lugar a proteínas tóxicas. Por otra parte, el ARN secuestra proteínas de unión al ARN, comprometiendo su disponibilidad en la célula, y forma estructuras tóxicas en el núcleo.

Dada la ausencia de tratamientos curativos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar y la demencia frontotemporal, el equipo de investigadores del Instituto Scripps dirigido por Matthew Disney se planteó cómo hacer frente al ARN tóxico. Una estrategia para eliminar ARN mensajero es utilizar oligonucleótidos complementarios que lo etiqueten para ser eliminado. Sin embargo, al tratarse de un ARN con secuencias repetitivas esta aproximación no podía ser utilizada por lo que los investigadores plantearon otra posibilidad: diseñar una molécula pequeña que pueda unirse al ARN tóxico y activar su eliminación.

Miles de moléculas analizadas

Para ello, los investigadores analizaron el efecto de 11000 moléculas pequeñas, procedentes de una colección del instituto de investigación, sobre la traducción del ARN a proteína de la versión tóxica de C9orf72.

En una primera aproximación, el equipo identificó 69 compuestos que inhiben la traducción del ARN mensajero con la mutación. Posteriormente, realizaron una selección más rigurosa, seleccionando otras características deseables para la molécula, como por ejemplo su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. Y finalmente seleccionaron una molécula (que denominan molécula 1) para la optimización final.

Acción frente al efecto tóxico del ARN con expansiones de repeticiones

Para evaluar el potencial de la molécula 1 para hacer frente a la toxicidad del ARN con expansiones en C9orf72, los investigadores realizaron diferentes pruebas.

En primer lugar, determinaron el efecto de la molécula 1 en células derivadas de pacientes y diferenciadas en neuronas. En este caso observaron que la molécula se une directamente a las repeticiones y evita la retención del intrón 1 y el secuestro de proteínas hacia el ARN. Además, favorece la eliminación de este fragmento tóxico del ARN mensajero.

A continuación, el equipo recurrió a modelos preclínicos in vivo: modelos de ratón que contienen versiones mutantes de C9orf72 con repeticiones del hexanucleótido G4C2. En este caso, tras la inyección de la molécula 1, los investigadores observaron que la molécula llega al cerebro y se une de forma específica al ARN responsable de la enfermedad, favoreciendo de nuevo su eliminación.

Resultados preliminares con potencial para desarrollar tratamientos para otras enfermedades

Los resultados del trabajo muestran que la molécula 1 es efectiva para reducir los efectos tóxicos de la expansión de ADN responsable de la esclerosis lateral amiotrófica familiar y la demencia frontotemporal.

El estudio representa un importante avance en el desarrollo de tratamientos dirigidos al ARN, ya que implican que es posible diseñar y optimizar moléculas para que se unan y favorezcan la degradación de intrones de ARN que resultan tóxicos para las células. “Esta comprensión del mecanismo de acción de la molécula pequeña dirigida al ARN abre muchas posibilidades”, concluyen los investigadores. “Por ejemplo, podrían utilizarse moléculas pequeñas para dirigirse de forma selectiva a regiones del ARN sin afectar la cantidad de transcrito completo, mitigando por lo tanto las potenciales consecuencias dañinas de una pérdida de función dañina”.

Además de la esclerosis lateral amiotrófica familiar y la demencia frontotemporal existen otras enfermedades causadas por expansiones del ADN, que podrían beneficiarse del desarrollo de este tipo de compuestos. “Mostramos por primera vez que se pueden crear moléculas capaces de llegar al cerebro que eliminen productos génicos tóxicos”, señala Matthew Disney. “El hecho de que hemos resaltado esto en la esclerosis lateral amiotrófica muestra que esta puede ser una aproximación general para otras enfermedades neurológicas como el Huntington, formas de distrofia muscular y otros”.

De momento, los siguientes pasos serán estudiar con mayor detalle cómo actúa la molécula 1 en células y modelos preclínicos.

Artículo científico: Bush J, et al. A blood–brain penetrant RNA-targeted small molecule triggers elimination of r(G4C2)exp in c9ALS/FTD via the nuclear RNA exosome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2210532119

Fuente: Genetic Cause of ALS and Dementia Repaired by RNA-Targeting Strategy Developed at UF Scripps. https://scripps.ufl.edu/2022/11/22/genetic-cause-of-als-and-dementia-repaired-by-rna-targeting-strategy-developed-at-uf-scripps/

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