Una mutación de ganancia de función en un micro-ARN da lugar a una nueva enfermedad esquelética

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Mutaciones de ganancia de función en el micro-ARN miR140 producen un nuevo trastorno esquelético. Imagen: Perfect Zero, CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Investigadores del Instituto Karolinska de Suecia han identificado una mutación de ganancia de función en un micro-ARN que da lugar a una nueva enfermedad esquelética.

Los micro-ARNs son moléculas cortas de ARN que regulan la expresión de los genes e intervienen en numerosos procesos celulares. Por esta razón, en los últimos años han adquirido especial interés en el campo de la medicina genética, especialmente como biomarcadores de enfermedades.

Como elementos funcionales del genoma, la presencia de mutaciones en los micro-ARNs también puede tener consecuencias sobre la salud e originar una patología. Hasta el momento se han identificado diversos trastornos, como la pérdida auditiva o el queratocono con cataratas, causados por mutaciones de pérdida de función en micro-ARNs. El trabajo de los investigadores del Instituto Karolinska acaba de encontrar la primera mutación de ganancia de función en un micro-ARN relacionada con una enfermedad.

Los investigadores analizaron el genoma de dos familias no relacionadas en las que había tres pacientes con síntomas que indicaban un nuevo trastorno esquelético: estatura corta, extremidades cortas, manos y pies pequeños y rasgos faciales característicos. El equipo encontró que los tres pacientes afectados de las dos familias tenían un cambio de nucleótido en heterocigosis (presente en una de las dos copias) en el gen responsable de producir el micro-ARN miR140. Este cambio aparecía de forma exclusiva en los pacientes y estaba ausente en aquellos miembros de las familias no afectados. En dos de los pacientes el análisis de los progenitores indicó que se trataba de mutaciones de novo, producidas bien en la línea germinal parental, bien en un momento temprano del desarrollo. Además, uno de los pacientes transmitió el cambio a uno de sus hijos, que también presentaba la enfermedad.

La presencia exclusiva del cambio en los pacientes, su patrón de transmisión y el hecho de que mutaciones de falta de función de miR140 producen en ratón un fenotipo de corta estatura y anomalías cráneofaciales apuntaban a que la mutación podía ser la causa molecular de la patología observada en los pacientes.

Con el objetivo de confirmar que la mutación era responsable de la enfermedad y determinar qué procesos afectaba, los investigadores utilizaron la herramienta CRISPR de edición del genoma para crear una línea de ratones con la misma mutación y otra línea con mutaciones que bloquearan la expresión de miR-140. En el primer caso, el equipo observó que los ratones con la mutación de los pacientes mostraban alteraciones esqueléticas similares a las de los pacientes pero diferentes de aquellas que aparecen cuando miR-140 no se expresa.

Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN capaces de interaccionar con el ARN mensajero de los genes y bloquear su expresión. Imagen: proteindatabase 2N7X.

 

Los investigadores encontraron que la presencia en heterocigosis de la mutación en miR-140 altera su funcionamiento como regulador de la expresión génica. El análisis transcriptómico reveló que la mutación en miR-140 no solo contribuye a que el micro-ARN pierda su función original sino que le asigna una nueva. Así,  genes que normalmente son reprimidos por la acción de miR-140 dejan de estarlo y además, se produce la represión de nuevos genes.

miR-140 se expresa casi específicamente en los condrocitos, células del cartílago, tejido con gran relevancia para el desarrollo óseo. Muchos de los genes que son regulados normalmente por el micro-ARN intervienen en la formación y mantenimiento del tejido óseo y el cartílago, lo que explica por qué mutaciones en este micro-ARN repercuten de forma específica en estos tejidos, sin afectar a otros órganos.

“Este estudio expande nuestro conocimiento sobre cómo las mutaciones en los micro-ARNs contribuyen al desarrollo de enfermedades humanas y por tanto sugiere la posibilidad de que algunos de los trastornos congénitos actualmente no resueltos pueda estar causado por mutaciones neomórficas en microARNs”, concluyen los autores.

Referencia: Grigelioniene G, et al. Gain-of-function mutation of microRNA-140 in human skeletal dysplasia. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0353-2

Fuente: New skeletal disease found and explained. https://ki.se/en/news/new-skeletal-disease-found-and-explained

 

 

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