Amparo Tolosa, Genética Médica News

La mutación G296S en el gen GATA4, provoca un defecto cardiaco congénito común: la formación de orificios en la pared que separa los ventrículos del corazón. Sin embargo, esta no es la única enfermedad cardiaca provocada por la mutación en el regulador de la expresión. Un reciente estudio acaba de demostrar que la mutación interfiere con la expresión de los componentes de una ruta molecular necesaria para el desarrollo y función cardiaca, causando otros defectos del corazón.

Los investigadores del estudio utilizaron células donadas por varios de los miembros de una misma familia. En ella, la presencia de la mutación G296S en GATA4 había causado que la mitad de los niños nacieran con alteraciones en el septo cardiaco. Años después, los miembros de la familia portadores de la mutación habían desarrollado una enfermedad diferente, una miocardiopatía caracterizada por alteraciones en el bombeo de la sangre en el corazón y fallos en la función muscular.

Con el objetivo de estudiar el efecto de la mutación en el gen GATA4 sobre el corazón, los investigadores reprogramaron fibroblastos de los pacientes en células cardiacas, que utilizaron como modelo. Las células cardiacas con la mutación en GATA4 mostraban diversas alteraciones al ser comparadas con células reprogramadas de personas sin la mutación o células en las que la mutación había sido corregida mediante edición genómica. Concretamente, la presencia de la mutación provocaba  defectos estructurales y cambios en su actividad metabólica. Además, estas células cardiacas no se contraían correctamente, característica necesaria para el buen funcionamiento del corazón.

A partir de varios experimentos, el equipo demostró que la mutación G296S en GATA4 impide el reclutamiento del factor de transcripción TBX5 hacia regiones del genoma encargadas de aumentar la expresión de genes específicos  en el tejido cardiaco. Esta situación provoca cambios en el patrón de expresión de los componentes de una red génica necesaria para el desarrollo del corazón y la contracción muscular. Además, la ausencia de TBX5 en estas regiones induce cambios en la cromatina que favorecen la expresión de genes endoteliales que deberían ser reprimidos. Como consecuencia final de la mutación G296S se compromete la formación del tabique interventricular del corazón y se produce la aparición de la enfermedad cardiaca observada en los pacientes.  De este modo, una única mutación es capaz de perturbar un sistema completo.

“Estudiando las células cardiacas de los pacientes en laboratorio, fuimos capaces de dilucidar por qué sus corazones no estaban bombeando correctamente,” indica Deepak Srivastava, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares e investigador principal del trabajo. “Investigar su mutación genética reveló una red completa de genes que se habían desviado, lo que causó en primer lugar defectos en el tabique y después alteraciones en el músculo cardiaco.”

Los resultados del trabajo han permitido caracterizar el papel de GATA4 como promotor del desarrollo de los cardiomiocitos  y represor de la expresión de genes que llevan a otro destino celular. Además, a partir de análisis computacional, los investigadores han identificado varios genes controlados por GATA4, importantes para la función cardiaca, que podrían utilizarse como diana terapéutica para los defectos causados por las mutaciones en GATA4. Debido a su función central como regulador transcripcional GATA4 no puede ser considerado como diana directa, ya que los efectos podrían afectar a otros sistemas. Sin embargo, aquellos genes y sus productos, situados aguas debajo de la ruta molecular y específicos del tejido cardiaco sí podrían utilizarse como dianas para el tratamiento de los problemas cardiacos ocasionados por mutaciones en GATA4.

“Estudiar lo que no funciona en una enfermedad puede proporcionarnos un conocimiento importante sobre la biología básica y como se supone que funciona correctamente,” señala Deepak Srivastava. “Las lecciones que hemos aprendido sobre las redes de genes cardiacos de esta familia y su mutación serán útiles para el desarrollo de tratamientos,  no sólo para su forma de enfermedad cardiaca, sino también para muchas otras.”

Investigación original: Ang YS, et al. Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis. Cell.2016. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.033

Fuente: One Gene Mutation, Two Diseases, Many Insights into Human Heart Function. https://gladstone.org/about-us/news/one-gene-mutation-two-diseases-many-insights-human-heart-function