Alberto Cascón y Mercedes Robledo

Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid

A pesar de ser tumores raros, los feocromocitomas y los paragangliomas constituyen el principal nexo de unión entre los síndromes tumorales hereditarios de naturaleza endocrina más importantes. Además, representan un paradigma dentro del cáncer hereditario. Por una parte, tienen el dudoso honor de ser los tumores con mayor componente hereditario conocido (más de un 40% de los pacientes transmite y/o hereda la susceptibilidad a desarrollar estos tumores). Por otro lado, son la principal manifestación de las alteraciones genéticas de SDHD, que pasó a la historia por ser el primer gen metabólico –implicado en el ciclo de Krebs y en la cadena respiratoria– cuyas mutaciones se asociaron con el desarrollo de un cáncer.

Un trabajo publicado por el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la revista Journal of the National Cancer Institute, describe la presencia de mutaciones en el gen MDH2, que codifica una de las principales enzimas del ciclo de Krebs –la malato deshidrogenasa– en una familia con feocromocitoma/paraganglioma hereditario.

El trabajo, dirigido por los investigadores Mercedes Robledo y Alberto Cascón, se centró en la secuenciación del exoma –la parte “útil” del genoma que codifica las proteínas– de uno de los tumores desarrollados por un paciente con múltiples paragangliomas/feocromocitomas malignos y que no presentaba mutaciones en ninguno de los 11 genes principales de susceptibilidad hereditaria a desarrollar la enfermedad. El análisis y filtrado de las casi 80.000 variantes encontradas en la muestra permitió identificar una mutación en el gen MDH2, presente también en el ADN germinal del paciente, que daba lugar a un tránscrito aberrante. La ausencia de proteína y de actividad enzimática malato deshidrogenasa en los tumores del paciente, sugería la pérdida o inactivación somática del alelo normal y el papel supresor tumoral del gen MDH2. Por último, la presencia de la mutación en un familiar de primer grado posteriormente diagnosticado con la enfermedad, confirmó el carácter hereditario de la alteración genética encontrada.

A lo largo de los últimos 15 años, se han encontrado mutaciones –germinales o somáticas– en siete genes implicados en el ciclo de Krebs (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, FH e IDH1) en pacientes con feocromocitomas y paragangliomas. La presencia de mutaciones en estos genes metabólicos se ha asociado con la aparición de un perfil de metilación tumoral característico, desencadenado por un silenciamiento global de la transcripción a través de la metilación de islas CpG denominado CIMP (CpG island methylator phenotype). Diversos estudios han demostrado que el CIMP se debe al efecto oncogénico, por inhibición de la función de TET y de varias demetilasas de histonas, causado por algunos “oncometabolitos” –succinato, fumarato y 2-hidroxiglutarato– acumulados en los tumores con mutaciones en las mencionadas enzimas del ciclo de Krebs. Los autores del trabajo que ahora se publica demuestran la presencia del mismo perfil CIMP en tumores con mutación en MDH2. Además, el silenciamiento del gen MDH2 en células HeLa daba lugar a la acumulación de varios intermediarios del ciclo de Krebs –fumarato y malato– que se corregía al reintroducir la actividad enzimática malato deshidrogenasa en las células silenciadas.

Entre los genes silenciados en los tumores con mutación en MDH2 se encontraba RBP1, un gen cuya ausencia de expresión ha sido relacionada con la presencia del perfil CIMP causado por mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 en gliomas. Los científicos del CNIO demuestran no sólo que el silenciamiento del gen RBP1 en feocromocitomas se debe efectivamente a la hipermetilación de su promotor, sino que la ausencia de expresión de RBP1 en estos tumores constituye un marcador molecular que permite la selección de casos candidatos a albergar alteraciones en el ciclo de Krebs. Esto último puede ser fundamental para la identificación de nuevos genes de susceptibilidad hereditaria en una enfermedad tan compleja, genética y clínicamente, como el feocromocitoma/paraganglioma.

En resumen, el hallazgo de mutaciones germinales en el gen MDH2 en pacientes con feocromocitoma y paraganglioma no sólo añade un nuevo miembro al catálogo de genes implicados en la susceptibilidad hereditaria a desarrollar la enfermedad, sino que vincula de nuevo una alteración del ciclo de Krebs con el desarrollo de cáncer, así como sugiere la priorización del estudio de esta ruta en pacientes con la enfermedad y sin mutaciones en los genes hasta ahora conocidos.

Referencia: Cascón A, et al. Whole-Exome Sequencing Identifies MDH2 as a New Familial Paraganglioma Gene J Natl Cancer Inst. 2015 Mar 11;107(5). pii: djv053. doi: 10.1093/jnci/djv053.

Fuente: http://www.cnio.es/es/news/docs/Alberto-Cascon-Mercedes-Robledo-30mar15-es.pdf