Amparo Tolosa, Genética Médica News

La heterotaxia o situs ambiguus es un defecto congénito caracterizado por la distribución anómala de los órganos viscerales en el pecho y abdomen. En las personas con heterotaxia, órganos como el corazón, estómago o bazo, entre otros, se encuentran en una posición intermedia respecto al eje izquierdo/derecha, entre la considerada normal y la denominada situs inversus, que consiste en una imagen en espejo perfecta de la normal. A menudo, la condición de heterotaxia está asociada a defectos congénitos del corazón.

Hasta el momento, se han identificado varios genes relacionados con la heterotaxia. No obstante, su contribución se limita únicamente a una pequeña proporción de los casos observados, lo que apunta a la existencia de otros genes implicados. Dos estudios recientes identifican al gen, MMP21, como nuevo participante en la determinación de la asimetría del eje derecho-izquierdo del cuerpo y apuntan a que mutaciones en este gen son responsables de un porcentaje significativo de los casos de heterotaxia.

En un trabajo publicado en Nature Genetics, Anne Guimier y colaboradores identificaron, mediante secuenciación de exomas completos, la presencia de mutaciones en las dos copias del gen MMP21 en los individuos de dos familias afectados por heterotaxia. Tras confirmar los resultados, el equipo amplió la muestra e incluyó 264 pacientes más, de los cuales nueve presentaban mutaciones que afectan la función del gen MMP21 en nueve casos más. Según los resultados obtenidos por el grupo de investigadores, las mutaciones en MMP21 serían responsables de cerca de un 6% de los casos de heterotaxia no sindrómica.

A continuación, con el fin de estimar la participación de MMP21 en la generación de la asimetría lateral, los investigadores analizaron su expresión y función en pez cebra. Prueba de su importancia para la asimetría de los órganos, el equipo encontró que en pez cebra mmp21 se expresa únicamente en el centro organizador del eje izquierdo/derecha, durante las etapas del desarrollo en las que se genera la asimetría. Por último, los investigadores editaron el genoma de embriones de ratón para introducir las mismas mutaciones identificadas en los pacientes y observar su efecto sobre el eje de simetría corporal. La mayor parte de ellos (32 de 33) presentaban defectos en el corazón y un 60% presentaba heterotaxia o situs inversus.

En paralelo, un trabajo publicado en el Journal of Medical Genetics, dirigido por Nicholas Katsanis, de la Universidad Duke, identifica también una mutación, en este caso una deleción de dos pares de bases, en una familia consanguínea con heterotaxia. El equipo generó mutaciones en el gen equivalente en pez cebra para ver el efecto de la supresión de MMP21, y observó que la ausencia de mmp21 da lugar a defectos en corazón y altera tanto los marcadores de lateralidad, como la ruta de señalización Notch, in vivo e in vitro.

Los resultados de ambos trabajos indican que la ausencia o disfunción de MMP21 pueden producir heterotaxia, posiblemente debido a la alteración de la señalización de la ruta molecular Notch, una de las responsables de la formación del eje corporal izquierdo derecho. MMP21 codifica para una proteína con características típicas de las metaloproteinasas, la cual se estima es secretada al exterior por las células. Esto apunta a un papel de las metaloproteinasas y la matriz extracelular en el establecimiento de la lateralidad en vertebrados.

Referencias:

Guimier A, et al. MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates. Nat Genet. 2015. Doi: 10.1038/ng.3376

Perles Z, et al. A human laterality disorder caused by a homozygous deleterious mutation in MMP21. J Med Genet. 2015 Oct 1. pii: jmedgenet-2015-103336. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103336.