Alfonso Blázquez Moreno, Adriana Pérez Portilla y Hugh Reyburn

Departamento de Inmunología y Oncología, Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), Madrid, España

Un análisis detallado de los linfocitos T de un paciente con una inmunodeficiencia poco frecuente ha dado lugar a nuevas pistas sobre un proceso inusual en el cual ocurren mutaciones espontáneas que reparan el defecto genético causante de la patología.

El trabajo, publicado en la revista científica Blood, sugiere que la probabilidad de que aparezcan cambios que reviertan las mutaciones patológicas en inmunodeficiencias primarias depende de la mutabilidad intrínseca de dichos genes.

Esta investigación se centra en el estudio de una paciente que padecía una inmunodeficiencia primaria debida a la ausencia total de proteína CD247, componente de vital importancia en la señalización de complejos de receptores de varios tipos celulares. La ausencia de proteína se debía a una mutación en homocigosis que eliminaba el punto de inicio de síntesis de esta proteína. El defecto de este gen en las células T del paciente provocaba su mal funcionamiento y una inmunodeficiencia severa. Sin embargo, el análisis exhaustivo de los linfocitos del paciente mediante citometría de flujo permitió observar una pequeña población de células T que habían recuperado la expresión de ésta proteína y, por tanto, la función de dicho gen.

Se había descrito previamente que en ciertas inmunodeficiencias primarias algunos linfocitos afectados podrían recuperar la secuencia original del gen afectado, y por tanto su función y viabilidad mediante un proceso denominado reversión somática. Sin embargo, el mecanismo subyacente a este proceso no estaba claro. Cuando analizamos en detalle la secuencia del gen dañado en las células T de este paciente, observamos no solo la mutación causante de la enfermedad, sino también una alta variabilidad de secuencia. Entre las variantes encontradas, hallamos mutaciones que revertían la mutación y permitían de nuevo la expresión de CD247, explicando los revertientes fenotípicos observados en la citometría de flujo. Además, secuenciamos varios genes colindantes en el mismo cromosoma y observamos una mínima o nula tasa de variación en comparación a la secuencia consenso para dichos genes. Estos hallazgos fue lo que nos hizo pensar si la incidencia de reversión podría reflejar una alta mutabilidad del gen.

Con el fin de demostrar nuestra hipótesis, se realizó un análisis informático comparando los genes afectados en inmunodeficiencias primarias para los que se habían descrito casos de reversión, y los genes mutados en inmunodeficiencias para los que no se habían descrito reversiones. Éste análisis confirmó una alta tasa de variación específica de la región codificante del primer grupo de genes.

Estos datos apoyan la hipótesis de que la mutabilidad intrínseca de un gen determina la probabilidad de que surjan cambios somáticos capaces de revertir el defecto genético causante de la patología.

Referencia: Blázquez-Moreno A, et al. Analysis of the recovery of CD247 expression in a PID patient: Insights into the spontaneous repair of defective genes. Blood. 2017 Sep 7;130(10):1205-1208