Rocío Acuña Hidalgo

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute of Molecular Life Sciences, Nijmegen, Países Bajos

Las mutaciones genéticas surgen al producirse lesiones en el ADN que no se reparan, ya sea debido a errores durante la replicación del ADN o bien al ocurrir daño como consecuencia de factores endógenos o exógenos. Por lo tanto, una mutación puede ocurrir en cualquier célula del organismo y a lo largo de la vida en los seres humanos, abarcando desde mutaciones que surgen en el espermatozoide u óvulo durante la formación de los gametos hasta aquellas que aparecen en los tejidos somáticos en el transcurso de la vida adulta. A pesar de que la mayoría de estas mutaciones no causan enfermedades en el ser humano por sí mismas, la acumulación de ciertas mutaciones en las células de nuestro organismo está relacionada con el desarrollo de patologías como el cáncer.

En un estudio reciente de nuestro grupo (Acuña-Hidalgo et al, 2017) hemos usado la hematopoyesis (producción de sangre) como un modelo para investigar en qué momento de la vida adulta surgen mutaciones somáticas en el ser humano. Nos hemos enfocado en cierto tipo de mutaciones que, cuando aparecen en células madre hematopoyéticas, promueven su crecimiento y con ello causan la expansión de clones de células madre hematopoyéticas con mutaciones genéticas. Por lo tanto, a este fenómeno se le conoce como hematopoyesis clonal y a las mutaciones que ocasionan este tipo de selección positiva, mutaciones causantes de hematopoyesis clonal. En la hematopoyesis clonal, la sangre contiene una población mixta de células sanguíneas que se forman a partir de distintas células hematopoyéticas, algunas de las cuales tienen mutaciones. Por lo tanto, las mutaciones causantes de hematopoyesis clonal se suelen detectar como mosaicismo de bajo nivel en sangre. Varios estudios recientes han investigado la presencia de hematopoyesis clonal en individuos sanos, encontrando un aumento de ésta a mayor edad. Anteriormente, se había descrito que la hematopoyesis clonal se observaba principalmente a partir de los 50 años de edad, llegando a afectar a un 10% de los individuos sanos por encima de los 65 (Xie et al, 2014; Genovese et al, 2014; Jaiswal et al 2014).

El objetivo de nuestro estudio era averiguar si al usar un método más sensible para detectar las mutaciones causantes de hematopoyesis clonal podíamos determinar a qué edad comienzan a aparecer estas mutaciones y cómo evolucionan a lo largo de la vida adulta del ser humano.

Para llevar a cabo nuestro estudio, desarrollamos un método para examinar el ADN que combina secuenciación ultra-sensible con alto rendimiento, para poder detectar la presencia de mutaciones causantes de hematopoyesis clonal en sangre en más de 100 regiones del genoma humano. Hemos estudiado a más de 2.000 individuos sanos de entre 20 y 69 años de edad, buscando mutaciones causantes de hematopoyesis clonal en muestras de ADN extraídas de sangre. Gracias a la mayor sensibilidad de nuestro método de secuenciación comparado con los métodos usados en estudios anteriores, hemos podido detectar la presencia de mutaciones causantes de hematopoyesis clonal en adultos de todas edades, desde los 22 hasta los 69 años de edad.

Sorprendentemente, encontramos que el 3% de la población entre los 20 y 29 años de edad tiene al menos una mutación causante de hematopoyesis clonal. Esta frecuencia aumenta de forma exponencial con la edad y llega a sobrepasar el 20% en población entre 60 y 69 años de edad, el doble de lo que se había encontrado anteriormente. Por lo tanto, la aparición de mutaciones somáticas en células madre seguida por la selección positiva de clones de células con mutaciones parece ser un mecanismo universal que ocurre con frecuencia y a lo largo de toda la vida en el ser humano.

Adicionalmente, encontramos que los patrones de mutaciones causantes de hematopoyesis clonal son distintos entre los individuos más jóvenes y los más mayores de nuestro estudio, tanto a nivel de los genes afectados por mutaciones como en el tipo de mutación a nivel de nucleótidos. Esto nos lleva a pensar que, al envejecer, tanto el mecanismo por el cual surgen estas mutaciones como el efecto de éstas en el organismo podrían cambiar.

Los hallazgos de nuestro estudio sugieren que los seres humanos comenzamos a adquirir mutaciones en tejidos somáticos desde jóvenes, aumentando de forma exponencial con la edad. Desde el punto de vista de la biología, esto indica que todos los seres humanos somos mosaicos a nivel genético y que la idea de que todas las células de nuestro organismo contienen exactamente la misma secuencia de ADN es falsa. Desde la perspectiva médica, este hallazgo es de importancia debido a que se cree que las mutaciones causantes de hematopoyesis clonal representan una fase muy temprana en el desarrollo de leucemia. La presencia de estas mutaciones en una gran proporción de individuos aparentemente sanos indica que el desarrollo de cáncer es un proceso gradual que ocurre a lo largo de muchos años o incluso décadas antes de que el cáncer se manifieste clínicamente. Potencialmente, esto significa que estas mutaciones involucradas en el desarrollo de cáncer podrían detectarse y monitorearse a lo largo de la vida para identificar individuos con alto riesgo de desarrollar cáncer y poder intervenir de forma oportuna, aunque se necesitan más estudios sobre este aspecto.

Los resultados de nuestro estudio han sido publicados en el American Journal of Human Genetics en el mes de Julio de 2017.

Referencia:

Acuna-Hidalgo R, et al. Ultra-sensitive Sequencing Identifies High Prevalence of Clonal Hematopoiesis-Associated Mutations throughout Adult Life. Am J Hum Genet. 2017 Jul 6;101(1):50-64. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.05.013

Bibliografía:

Genovese G, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87. doi: 10.1056/NEJMoa1409405.

Jaiswal S, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98. doi: 10.1056/NEJMoa1408617.

McKerrell T, et al. Leukemia-associated somatic mutations drive distinct patterns of age-related clonal hemopoiesis. Cell Rep. 2015 Mar 3;10(8):1239-45. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.005.

Xie M, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1472-8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.3733