Amparo Tolosa, Genotipia

¿Qué diferencia a nivel genético un hígado sano de un hígado enfermo?  Investigadores del Wellcome Sanger Institute han encontrado que la carga mutacional de un hígado con cirrosis es mayor que la de un hígado sano y representa una huella molecular de los eventos fisiológicos a los que se ha expuesto el  hígado.

El hepatocarcinoma hepático, forma más frecuente de cáncer primario de hígado, suele desarrollarse en personas con enfermedad hepática crónica, como por ejemplo cirrosis. Al inicio del estudio, los investigadores tenían información sobre los perfiles mutacionales de este tipo de cáncer, donde se observan mutaciones recurrentes en múltiples genes. Sin embargo, se desconocía cómo podían producirse, teniendo en cuenta que las células madre muestran pocas mutaciones en el hígado sano.

Los investigadores tomaron múltiples muestras de 5 hígados sanos y 9 con cirrosis y obtuvieron 482 secuencias de genoma completo con las que comparar a nivel molecular ambos estados. El análisis genómico reveló que las muestras de tejido cirrótico contenían un mayor número de mutaciones que las muestras de tejido sano. Además, las muestras de hepatocarcinoma hepático, que mostraban los mismos perfiles que las muestras de cirrosis, presentaban una mayor carga mutacional.

Los investigadores describen tres tipos principales de perfiles de mutaciones: algunos comunes y activos tanto en células tumorales como en hepatocitos no relacionados con un proceso tumoral, otros con mayor actividad en cáncer y otros derivados de exposiciones a determinados agentes ambientales.

Entre otras funciones, el hígado procesa muchos de los componentes de la dieta, además de metabolizar la mayor parte de los fármacos y compuestos químicos a los que estamos expuestos. Esta exposición y los daños que causan algunas de estas sustancias pueden quedar reflejados en los perfiles mutacionales de las células hepáticas. Los investigadores ponen como ejemplo de esta situación la presencia, en uno de los pacientes analizados, de mutaciones asociadas a la exposición a una toxina de Aspergillus. Esta toxina es habitual en cosechas contaminadas, lo que concordaba con la profesión de granjero del paciente.

Los investigadores concluyen el estudio resaltando que las mutaciones somáticas identificadas en las células hepáticas representan una crónica de la exposición, toxicidad, regeneración y estructura clonal del tejido hepático, desde un estado saludable hasta un proceso patológico. Esta información podría ser utilizada en el futuro para evaluar a los pacientes y estimar su riesgo a desarrollar cirrosis o a que esta progrese hacia un proceso tumoral.

“Lo interesante de los resultados de este trabajo es que hemos sido capaces de observar cómo el consumo excesivo de alcohol y la obesidad están conectados a las mutaciones del ADN en la enfermedad crónica hepática, así como el cáncer de hígado”, destaca Peter Campbell, director del estudio e investigador en el Wellcome Sanger Institute. “A pesar de estar en sus primeras etapas, podemos empezar a pensar en maneras de predecir el riesgo de una persona a tener cáncer de hígado a partir del número y tipos de mutaciones en su ADN”.

Referencia: Brunner SF, et al. Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1670-9

Fuente: Accumulation of DNA mutations found in healthy liver leads to disease. https://www.sanger.ac.uk/news/view/accumulation-dna-mutations-found-healthy-liver-leads-disease

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