Un reciente estudio, publicado en el New England Journal of Medicine indica que las mutaciones de pérdida de función del gen NPC1L1 (Niemann-Pick disease, type C1, gene-like 1) están relacionadas con menores niveles de colesterol LDL (el considerado como “colesterol malo”) en plasma y una disminución del riesgo a sufrir enfermedades coronarias.

NPC1L1 codifica para una proteína encargada de la absorción del colesterol ingerido con la dieta por parte de las células del intestino. El fármaco Ezetinibe, inhibe esta función de NPC1L1, por lo que se suele indicar para reducir los niveles de colesterol en plasma. Aunque se asume que un fármaco con dicho efecto también disminuye el riesgo a tener enfermedades coronarias, provocadas por la acumulación y depósito de grasa colesterol y otras sustancias de la sangre en las arterias, algunos estudios han cuestionado dicha asunción, de modo que no está claro el efecto del Ezetinibe sobre el riesgo a padecer una enfermedad coronaria.

En el estudio, dirigido por el cardiólogo Nathan O. Stitziel, los investigadores trabajaron bajo la hipótesis de que mutaciones naturales que afecten a la función de NPC1L1 serían capaces de reducir, tanto los niveles de colesterol LDL, como el riesgo a sufrir enfermedades coronarias. Para ello, el equipo analizó la información médica y las muestras de ADN de 16 grandes estudios colaborativos diferentes, con un total de más de 110.000 participantes. En una primera fase, se secuenció la región codificante del gen NPC1L1 en más de 7000 pacientes con enfermedad coronaria y 14.500 controles, con el objetivo de identificar las mutaciones inactivadoras del gen más comunes. Así, se identificaron 15 mutaciones cuyo efecto esperado era una ausencia de función por parte de la proteína NPC1L1, todas ellas en heterocigosis (es decir, una única copia mutante, de las dos que poseen todas las personas). La mutación más frecuente encontrada fue pArg406X, que da lugar a un codón de parada prematuro al traducir el mensajero de ARN en proteína, y por tanto a una proteína truncada no funcional.

El análisis estadístico muestra que los portadores de cualquiera de las mutaciones que alteran la función de NPC1L1 tienen unos niveles medios de colesterol menores que los de las personas que carecen de estas mutaciones. Además, las personas que contienen las mutaciones tienen un riesgo mucho menor (del 53%) de tener una enfermedad coronaria. En conjunto, los resultados apoyan la hipótesis de que la inactivación de una de las copias del gen tiene un efecto protector frente a las enfermedades coronarias.

“Este análisis demuestra que la genética humana puede guiarnos a pensar genes apropiados para convertirse en dianas terapéuticas,” indica Stitziel. “Cuando la gente tiene una copia de un gen que no funciona, es como tomar durante toda su vida un fármaco que inhibe a dicho gen.” El estudio apoya que aunque lo más frecuente sea detectar qué genes están implicados en una enfermedad a través de la identificación de las mutaciones que la causan, la búsqueda y caracterización de otras mutaciones de baja frecuencia en la población y que puedan tener efectos beneficiosos también puede tener un gran potencial para el desarrollo de aproximaciones terapéuticas.

Referencia: The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease. N Engl J Med. 2014 Nov 12. Doi:10.1056/NEJMoa1405386

Fuente: http://news.wustl.edu/news/Pages/27658.aspx