Mutaciones que conducen a la proliferación de tumores: desarrollan un método computacional para identificarlas
Rubén Megía González, Genotipia
Un equipo de investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard ha diseñado un nuevo método para identificar qué mutaciones son clave en el desarrollo y la proliferación de las células cancerosas. Esta herramienta computacional podría tener gran importancia en el desarrollo de fármacos dirigidos en diferentes tipos de cáncer.
Las células tumorales presentan multitud de mutaciones en su genoma, pero no todas ellas contribuyen a su proliferación y al desarrollo del cáncer. De hecho, únicamente una pequeña parte de ellas, conocidas como mutaciones driver o conductoras, son clave para el desarrollo de un tumor maligno. Diferenciar este tipo de mutaciones clave del resto de alteraciones en el genoma es una tarea ardua, pero de gran importancia para comprender los factores genéticos que conducen a la proliferación de tumores.
Ahora, un grupo de investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard ha diseñado un modelo computacional que permite distinguir entre las mutaciones driver y el resto de mutaciones. Esta nueva herramienta, a la que los autores han nombrado “Dig”, podría servir para determinar más fácilmente qué alteraciones genéticas conducen al desarrollo de diferentes tipos de cáncer.
Dig, una herramienta para determinar las mutaciones driver en cáncer
Actualmente, hay descritas diferentes mutaciones driver en tumores malignos. Es el caso de las alteraciones en el gen EGFR, que se encuentra mutado en muchos casos de cáncer de pulmón, o en el gen BRAF, que normalmente se encuentran en pacientes con melanoma. En ambos casos, se trata de genes codificantes para proteínas, que corresponden a un 2% de todo el genoma y cuya relación con el desarrollo del cáncer es más evidente. Sin embargo, todavía existe gran desinformación acerca de las posibles mutaciones driver que se esconden en el 98% del genoma que no corresponde a regiones codificantes
«Realmente ha habido una falta de herramientas computacionales que nos permitan buscar estas mutaciones impulsoras fuera de las regiones codificantes de proteínas», explica la Dra. Bonnie Berger, investigadora en el Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencias Computacionales del Instituto Tecnológico de Massachusetts y una de las creadoras del nuevo método computacional. «Eso es lo que estábamos tratando de hacer aquí: diseñar un método computacional que nos permita observar no solo el 2 por ciento del genoma que codifica las proteínas, sino el 100 por ciento», añade.
Para generar el nuevo modelo, Dig, los investigadores utilizaron como base un modelo computacional actual, conocido como “red neuronal profunda” y lo “adiestraron” con datos de distintos tipos de cáncer. “Lo realmente bueno de nuestro modelo es que lo entrenas una vez para un tipo de cáncer dado, y aprende la tasa de mutación en todas partes del genoma simultáneamente para ese tipo de cáncer en particular», indica Maxwell Sherman, uno de los creadores de Dig. «Entonces puede consultar las mutaciones que ve en una cohorte de pacientes contra la cantidad de mutaciones que debería esperar ver».
Las mutaciones en regiones no codificantes podrían representar un 5% de las mutaciones driver que se encuentran en genes supresores de tumores
Para probar la eficacia del modelo computacional Dig, el equipo lo utilizó sobre datos del genoma de 37 tipos de cáncer tomados del Roadmap Epigenomic Project y de la colección de datos Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes. Los resultados de este estudio fueron publicados el pasado 20 de junio en la revista Nature Biotechnology.
En el trabajo, los autores encontraron potenciales mutaciones driver en regiones no codificantes del genoma, gracias a la utilización del nuevo modelo computacional. En concreto, observaron mutaciones en regiones no codificantes de ciertos genes supresores como ELF3 y TP53. Los investigadores determinaron que estas mutaciones, que pueden alterar el procesado del ARN, podrían suponer un 5% de todas las mutaciones driver que se encuentran en genes supresores de tumores.
Los autores recalcan la importancia de la determinación de nuevas mutaciones driver en el desarrollo de tratamientos para el cáncer. «Si pudiéramos hacer que la mutación desapareciera de alguna manera, entonces resolveríamos el problema. Esos genes supresores de tumores podrían seguir funcionando y tal vez combatir el cáncer», indica Adam Yaari, autor del estudio y estudiante en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. «La tecnología de oligonucleótidos antisentido se está desarrollando activamente y esta podría ser una muy buena aplicación», añade.
Las mutaciones driver asociadas comúnmente a ciertos tipos de cáncer pueden favorecer la proliferación de otros tipos de tumores
El equipo también utilizó el modelo Dig para determinar si las mutaciones driver ya conocidas que favorecen la proliferación de algunos tipos de tumores son capaces de promover el desarrollo de otros tipos de cáncer. Los resultados demostraron que algunas mutaciones conductoras típicamente asociadas a tipos de cáncer concretos pueden favorecer el desarrollo de otros tipos de cáncer. “Esto brinda una oportunidad para la reformulación terapéutica”, explica Sherman.
Los resultados de este estudio prueban la eficacia del modelo computacional Dig como herramienta para la búsqueda de mutaciones driver en diferentes tipos de cáncer, a la vez que suponen una mejora en el conocimiento de las potenciales mutaciones conductoras que se encuentran en regiones no codificantes del genoma. Futuras investigaciones basadas en los datos reunidos en este trabajo ayudarán a definir mejor este tipo de mutaciones driver en diferentes tipos de cáncer.
Los datos obtenidos de este trabajo podrían contribuir al desarrollo de fármacos dirigidos a nuevas mutaciones conductoras en diferentes tipos de tumores. Además, sugieren la posibilidad de ampliar la utilización de terapias dirigidas a ciertas mutaciones driver para su uso en un mayor número de tumores. “Estos resultados podrían ayudar a guiar los ensayos clínicos que deberíamos establecer para ampliar estos fármacos de ser solamente aprobados para un tipo de cáncer a ser aprobados para muchos tipos de cáncer y poder ayudar a más pacientes”, explica Sherman.
Artículo Original: Sherman MA, et al. Genome-wide mapping of somatic mutation rates uncovers drivers of cancer. Nat Biotechnol. 2022 Jun 20. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41587-022-01353-8
Fuente: New model helps identify mutations that drive cancer. Massachusetts Institute of Technology. https://news.mit.edu/2022/genome-scanner-cancer-mutations-0620
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