Amparo Tolosa, Genotipia

Ya sean estructurales, de transporte, señalizadoras o catalíticas, las proteínas, moléculas esenciales para el organismo, están formadas por cadenas de aminoácidos  que se organizan y forman estructuras relacionadas con sus funciones.

Cómo se pliegan las proteínas y adquieren una conformación concreta depende de la secuencia de aminoácidos que las componen, lo que, a su vez, es determinada por la secuencia de ADN del gen correspondiente.

Dentro de las mutaciones que ocurren en un gen, la atención de los investigadores se ha dirigido tradicionalmente hacia las mutaciones no sinónimas o sin sentido, que cambian o interrumpen la secuencia de aminoácidos de la proteína. La razón de este enfoque era que se creía que las mutaciones sinónimas, que no modifican la secuencia básica de las proteínas, no tenían consecuencias importantes en su función.

En contra de esta idea, un reciente estudio de la Universidad de Notre Dame acaba de demostrar que las mutaciones sinónimas pueden afectar al plegamiento de las proteínas y alterar su función. “Las mutaciones sinónimas se han considerado durante mucho tiempo ruido de fondo genómico, pero hemos encontrado que pueden llevar a una alteración en el plegamiento de las proteínas y a su vez comprometer su función celular”, destaca Patricia Clark, profesora de bioquímica en la Universidad de Notre Dame y directora del trabajo. “Nuestros resultados muestran que las variaciones sinónimas en nuestras secuencias de ADN, que son la mayor parte de nuestra variación genética, pueden tener un impacto significativo en dar forma al nivel de eficacia de las proteínas celulares”.

La posibilidad de que las mutaciones sinónimas afecten a la estructura de las proteínas no es nueva. Estudios previos habían encontrado que algunas proteínas no pueden plegarse de forma adecuada in vitro de la misma forma en que lo hacen en las condiciones habituales, en el interior de la célula. Estos resultados apuntaban a que más allá de la secuencia de aminoácidos, en el plegamiento de las proteínas debían intervenir otros factores. Uno de los modelos que se proponían para explicar este fenómeno  planteaba que los cambios sinónimos pueden influir en la velocidad a la que se produce la proteína y en cómo va adquiriendo su estructura.

En el estudio, los investigadores han estudiado cómo afectan los cambios sinónimos a una enzima esencial para la bacteria Escherichia coli. El equipo introdujo cambios sinónimos en la secuencia de ADN de la proteína y evaluó cómo influían en el funcionamiento de las células. De este modo, se observó que los cambios sinónimos no afectaban a la producción de la proteína nativa, pero sí podían influir en cómo se plegaba. El equipo de investigadores encontró que los cambios sinónimos afectaban a la tasa a la que se añaden aminoácidos durante la síntesis de la proteína. Este efecto puede tener un impacto en cómo se pliegan y hacerlas más o menos susceptibles a la degradación.

Los resultados del trabajo confirman que los cambios sinónimos pueden llegar a alterar la función de una célula. También sugieren que los ARNs mensajeros y, por tanto, el ADN, han evolucionado junto a las proteínas chaperonas que favorecen el correcto plegamiento de las proteínas para proporcionar la mayor estabilidad posible.

Los investigadores resaltan que los resultados del trabajo tienen importantes implicaciones en el diseño eficiente de proteínas en biología sintética.  Además, pueden ser relevantes para interpretar el papel de mutaciones sinónimas en algunas enfermedades.

Referencia: Walsh IM, et al. Synonymous codon substitutions perturb cotranslational protein folding in vivo and impair cell fitness. PNAS. 2020. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1907126117

Fuente: Study finds “silent” genetic variations can alter protein folding. https://news.nd.edu/news/study-finds-silent-genetic-variations-can-alter-protein-folding/

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