Francisco Martínez Castellano y Alfonso José Caro Llopis

Grupo de Investigación Traslacional en Genética

Unidad de Genética. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

El inicio de la transcripción genética por la ARN polimerasa II requiere la actividad de más de 70 polipéptidos. El complejo de proteínas que coordinan estas actividades se denomina factor de transcripción 2D (TFIID). TFIID está compuesto por la proteína de unión a TATA (TBP) y por un grupo de proteínas, evolutivamente muy conservadas, conocidas como factores asociados a TBP o TAFs.TBP se une a la región promotora para reclutar a las TAFs y así colocar adecuadamente a la polimerasa y servir como base estructural para el ensamblaje del resto del complejo transcripcional, actuando así como centro de recepción de señales reguladoras. Las TAFs pueden participar en la transcripción basal, actuando como coactivadores, y en el reconocimiento de promotores o en la modificación general de los factores de transcripción para facilitar el ensamblaje del complejo y el inicio de la transcripción. TAF1 se corresponde con la subunidad de mayor tamaño del complejo TFIID y se une a las secuencias promotoras abarcando el sitio de inicio de la transcripción. Esta subunidad contiene dos dominios proteína quinasa independientes en los extremos amino- y carboxi-terminal, pero también posee actividad acetiltransferasa pudiendo actuar como una enzima de conjugación activadora de ubiquitina. Se han descrito dos isoformas diferentes de esta proteína (Papai et al, 2011; Sekiguchi 1987).

Hasta ahora se desconocían las consecuencias clínicas de una mutación germinal en el gen TAF1, localizado en el cromosoma X en humanos. Tan solo se había relacionado con una variante de Distonía-Parkinsonismo ligado al X especialmente prevalente en una isla de Filipinas, donde se identificó la inserción intrónica de un elemento transponible tipo SVA, pero cuyo efecto sobre la expresión de una isoforma de TAF1 específica de neuronas no está del todo esclarecida.

Un estudio, publicado en la prestigiosa revista American Journal of Human Genetics, describe el trabajo desarrollado por médicos e investigadores de EEUU, España y otros países de todo el mundo, donde se describe por vez primera el síndrome asociado a las mutaciones y cambios de dosis en el gen TAF1 en un total de 14 pacientes procedentes de 11 familias no relacionadas. Este nuevo síndrome genético, extremadamente raro y que afecta tan solo a varones, provoca discapacidad intelectual, generalmente grave, y otras manifestaciones características, como dismorfias faciales y un tono muscular débil en todo el cuerpo, una condición conocida como hipotonía generalizada. Otras características frecuentes son la presencia de una cresta sacra, microcefalia, hipoplasia del cuerpo calloso, hiperlaxitud articular o hipoacusia.

El poder de las redes sociales y las herramientas de internet han sido determinantes para facilitar el contacto y trabajo colaborativo entre los investigadores participantes. El grupo de G. Lyon dio a conocer su hallazgo inicial en este gen a través del portal web “BioRxiv”, donde los científicos pueden comunicar sus resultados antes de publicarlos en revistas científicas con el fin de buscar la colaboración de otros investigadores. En este portal se detalló la mutación del gen TAF1que sufrían dos hermanos de una misma familia, lo que resultó ser un paso decisivo para facilitar la búsqueda de otros pacientes en todo el mundo. Así, se contactó con investigadores de Colombia, México, Francia, Alemania, Reino Unido y España; aquí concretamente con el Grupo de Genética del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe.

Cada uno de los grupos participantes en el estudio aporta sus resultados de secuenciación de nueva generación, que permite llevar a cabo exploraciones del genoma en aquellos niños en los que se observa retraso en el desarrollo. En nuestra opinión, el aspecto clave es la gran similitud clínica que presentan todos los pacientes con mutaciones en este gen, a pesar de que en cada familia la mutación causal es única y diferente al resto. No hay que olvidar que existen muchas causas posibles de discapacidad intelectual, ya que hay un gran número de genes que juegan un papel crítico en el desarrollo neurológico, y que no todas las variantes genéticas tienen la misma relevancia. Por otra parte, duplicaciones completas de este gen, que presumiblemente ocasionan sobre-expresión del mismo, dan lugar a un trastorno neurodegenerativo progresivo que comparte alguna característica clínica con los casos con mutación inactivante.

Otros componentes del complejo TFIID causan igualmente diversos síndromes asociados a trastornos del neurodesarrollo. Dos mutaciones en TAF6 se consideran responsables del fenotipo en pacientes con rasgos sugestivos del síndrome Cornelia de Lange. Estas mutaciones se demostraron que reducen la capacidad de TAF6 de unirse a los componentes centrales de TFIID (Yuan et al., 2015). Por otra parte, variantes genéticas en TAF2 y en TBP se han implicado igualmente con discapacidad intelectual y retraso del desarrollo con o sin hipoplasia del cuerpo calloso (Rooms et al., 2006; Hellman-Aharony et al. 2013).

El trabajo sobre los mecanismos moleculares asociados a las mutaciones en TAF1 y otros aspectos biológicos del nuevo síndrome seguramente continuará. Por ahora, sin embargo, somos capaces de informar a las familias sobre lo que está afectando a sus hijos. Es muy duro para los padres saber que ni siquiera existe un nombre para la enfermedad que sufre su hijo.

Referencia: O’Rawe JA, et al. TAF1 Variants Are Associated with Dysmorphic Features, Intellectual Disability, and Neurological Manifestations. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):922-32. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.11.005.

Bibliografía:

Papai, et al. New insights into the function of transcription factor TFIID from recent structural studies. Curr Opin Genet Dev. 2011 Apr;21(2):219-24. doi: 10.1016/j.gde.2011.01.009.

Sekiguchi T, et al. Isolation of a human X chromosome-linked gene essential for progression from G1 to S phase of the cell cycle. Exp Cell Res. 1987;169(2):395-407.

Yuan B, et al. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes. J Clin Invest. 2015 Feb;125(2):636-51. doi: 10.1172/JCI77435.

Rooms L, et al. TBP as a candidate gene for mental retardation in patients with subtelomeric 6q deletions. Eur J Hum Genet. 2006 Oct;14(10):1090-6.

Hellman-Aharony S, et al. Microcephaly thin corpus callosum intellectual disability syndrome caused by mutated TAF2. Pediatr Neurol. 2013 Dec;49(6):411-416. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.07.017.