Mutaciones en el gen titin (TTN), son responsables de aproximadamente un 20% de los casos familiares de cardiomiopatía dilatada, desorden cardíaco caracterizado por un aumento en el tamaño del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica – reducción en la fuerza de las contracciones del miocardio -, que suele estar presente en los casos de fallo cardíaco, arritmia o enfermedad tromboencefálica.  La mayor parte de las variantes en TTN que causan cardiomiopatía dilatada son mutaciones que dan lugar a una proteína TTN truncada. No obstante, este tipo de variantes aparecen también en alrededor de un 2-3% de la población normal, sin signos de cardiomiopatía, lo que supone un reto  importante y una limitación a la hora de llevar a cabo diagnóstico familiar. Además,  TTN, uno de genes con  mayor número de exones del genoma humano, alcanzando los 364 exones, sufre un intenso procesado alternativo, que da lugar a la producción de diversas isoformas de la proteína titina, complicando aún más el análisis del efecto de las diferentes variantes.

Un estudio del Imperial College de Londres, Reino Unido, ha abordado el análisis exhaustivo de las diferentes mutaciones en el gen TTN con el objetivo de evaluar su efecto en la fisiología cardiaca y facilitar la determinación del riesgo asociado a su presencia en pacientes y/o familiares.

Los investigadores estudiaron la secuencia del gen y su expresión en tejido cardíaco, datos que integraron con la información de las proteínas a las que daban lugar las variantes y las características cardiacas, en una muestra con más de 5.200 participantes en total, entre controles y pacientes con cardiomiopatía dilatada.

Los resultados del trabajo apuntan a que el efecto de las mutaciones que resultan en variantes proteicas truncadas depende de qué exones del gen están afectados, así como de la distancia del cambio al extremo N-terminal de la proteína. Así, las mutaciones sin sentido, mutaciones que alteran la pauta de lectura o en los sitios del procesado del ARN mensajero que alteran las principales isoformas son las que presentan más riesgo de provocar cardiomiopatía dilatada. De forma opuesta, las alteraciones encontradas en los controles afectan con mayor frecuencia a las isoformas menos frecuentes y se encuentran asociadas a una morfología y función cardiaca normal. En este último caso, los investigadores sugieren no considerar a los pacientes como de alto riesgo. Estos resultados arrojan luz sobre la presencia de variantes truncadas de la proteína en la población control y contribuyen a mejorar la discriminación entre variantes patogénicas y benignas, hecho comprobado por los investigadores en dos muestras independientes.

Por último, los investigadores proponen la consideración de los pacientes afectados por cardiomiopatía dilatada como consecuencia de mutaciones en el gen TTN, como un subgrupo de pacientes específico dentro de la enfermedad, que por sus características (índice cardíaco pobre y aparición más temprana del fallo cardiaco o de la muerte) podría beneficiarse de aproximaciones terapéuticas concretas.  “Estos resultados nos proporcionan un conocimiento detallado de la base molecular de la cardiomiopatía dilatada,” ha manifestado Stuart Cook, director del trabajo. “Podemos usar esta información para rastrear a los familiares de los pacientes e identificar aquellos con riesgo a desarrollar la enfermedad, y ayudarles a tratar su condición de forma temprana.”

Referencia: Roberts AM, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015 Jan 14;7(270):270ra6. doi: 10.1126/scitranslmed.3010134

Fuente: http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_14-1-2015-13-56-53