Ángel Aledo Serrano, Antonio Gil-Nagel Rein
Servicio de Neurología, Hospital Ruber Internacional
Los investigadores de un consorcio francoespañol, junto a la Fundación Libellas, tratan de encontrar los mecanismos fisiopatológicos, el fenotipo y los tratamientos de medicina de precisión dirigidos a un canal de sodio independiente de voltaje, el NALCN, para pacientes con enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
La implicación de mutaciones genéticas en los canales iónicos como causa de enfermedad ha sido una tónica frecuente desde hace muchos años. Y es que las patologías de los canales iónicos, también llamadas canalopatías, se han relacionado con síndromes clínicos tan diferentes como la epilepsia, la migraña, los trastornos del movimiento o incluso las arritmias cardiacas. Y la lista sigue creciendo.
Los canales iónicos son indispensables, no solo para la generación de los potenciales de acción, sino también para el establecimiento de los potenciales de la membrana en reposo. Sin embargo, estas dos funciones se han relacionado con patología de una manera muy dispar. Así, mientras que se han descubierto cientos de mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos dependientes de voltaje -responsables de la generación de potenciales de acción- como causa de enfermedad, las funciones de los canales de “fuga” independientes del voltaje están menos establecidas en las enfermedades humanas. Entonces, ¿para qué sirven los canales iónicos independientes de voltaje?
Durante años se pensó que el NALCN (sodium leak channel) tenía una baja o nula implicación en patología. Este canal de sodio independiente de voltaje se expresa principalmente en el cerebro, la médula espinal, el corazón y las glándulas endocrinas, pero también en el útero y el intestino. NALCN contribuye a la corriente tónica y juega un papel crítico en su excitabilidad neuronal. De hecho, actualmente hay múltiples evidencias que apoyan su importancia fisiológica. En primer lugar, el knockout de NALCN es letal al día siguiente del nacimiento en ratones debido a la interrupción del ritmo respiratorio. En segundo lugar, los cambios en la expresión y/o función de NALCN se han implicado en otros procesos fisiológicos, como la función motora, la sensibilidad al dolor y el ritmo circadiano en animales. Por último, ya sabemos que las mutaciones en NALCN causan enfermedades raras del neurodesarrollo.
Aquí es donde entra en juego Isabel, su familia, y la Fundación Libellas. Isabel es una niña de 13 años que sufre un trastorno del neurodesarrollo asociado a problemas respiratorios y otras comorbilidades que, como tantos otros, recibió el diagnóstico genético tarde, a los 9 años de edad. Ella fue la primera diagnosticada de un síndrome relacionado con NALCN en España, específicamente con CLIFHADD (acrónimo de congenital contractures of the limbs and face with hypotonia and developmental delay), por una mutación de novo en este canal con ganancia de función. Y es que, actualmente, tanto CLIFHADD (36 pacientes en el mundo, 2 de ellos en España), como su variante recesiva por pérdida de función IHPRF1 (acrónimo de Infantile hypotonia, with psychomotor retardation and characteristic facies type 1, con 35 pacientes de 22 familias, ninguna en España), son consideradas enfermedades ultra raras. Sin embargo, su prevalencia real no se conoce, ya que NALCN no está incluido en la mayoría de paneles genéticos realizados en pacientes con discapacidad intelectual, autismo o epilepsia, y la mayoría de estos pacientes aún no acceden a estudios genéticos que podrían detectar variantes patogénicas en NALCN, como el exoma o el exoma en trío.
El caso de Isabel además es paradigmático, ya que ha impulsado a que su familia, y especialmente su madre, Isabel Pastor, creara en 2019 la primera fundación a nivel internacional que trata de promover la investigación de disfunciones en la excitabilidad celular, con especial énfasis en el canal iónico NALCN, así como sus enfermedades asociadas. Además, ofrece atención y ayuda a los pacientes y a sus familiares, contando actualmente con 6 familias IHPRF1 y 30 CLIFHADD.
De los esfuerzos de esta fundación ha surgido un consorcio de investigación entre el laboratorio de Plasticidad Neuronal del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia (Dra. del Pino), el laboratorio de canales iónicos del Instituto de Genómica Funcional de Montpellier (Dr. Monteil) y el Programa de Epilepsia y Encefalopatías del neurodesarrollo del Hospital Ruber Internacional de Madrid (Dr. Gil-Nagel y Dr. Aledo-Serrano) para estudiar la base neurobiológica de IHPRF1 y CLIFHADD en modelos animales y el fenotipado profundo en pacientes, así como el potencial terapéutico para IHPFR1 y CLIFHADD de fármacos con efectividad en estudios clínicos preliminares.
A pesar de que en algunas canalopatías del sodio, como el síndrome de Dravet o la encefalopatía SCN2A, se están encontrando tratamientos útiles por medicina de precisión, actualmente no existen terapias de eficacia demostrada para CLIFHADD ni IHPRF1.
Los tratamientos dirigidos a NALCN podrían tener interés, no sólo para las personas con estas enfermedades raras, sino también para pacientes con esquizofrenia, autismo, dolor, o incluso trastornos respiratorios o endocrinológico, ya que este canal iónico parece tener un papel clave en todos ellos.
Artículo científico: Bouasse M, Impheng H, Servant Z, Lory P, Monteil A. Functional expression of CLIFAHDD and IHPRF pathogenic variants of the NALCN channel in neuronal cells reveals both gain- and loss-of-function properties. Sci Rep. 2019 Aug 13;9(1):11791. Doi: https://doi.org/10.1038/s41598-019-48071-x
Fuente: NALCN – UNC80. Avances en la investigación del Síndrome de CLIFAHDD e IHPRF. https://fundacionlibellas.org/es/nalcn-unc80-avances-en-la-investigacion-del-sindrome-de-clifahdd-e-ihprf/
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