Una conexión molecular entre la edad y los factores genéticos que aumentan el riesgo a la neurodegeneración

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Investigadores de la Universidad de Harvard han encontrado una relación biológica entre el envejecimiento y los factores genéticos que predisponen a enfermedades neurodegenerativas. “Nuestro estudio proporciona la primera descripción de un evento molecular que conecta la edad con la neurodegeneración”, señala  Junying Yuang, profesora de biología en la Universidad de Harvard y directora del estudio, publicado en Cell. “Estos resultados son un paso crítico para entender los mecanismos por los que la edad predispone a los individuos a la neurodegeneración”.

 

Todas las personas envejecen. Sin embargo solo algunas desarrollan enfermedades neurodegenerativas.

 

El principal factor de riesgo para el desarrollo de la mayor parte de las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzhéimer o la demencia, es la edad. Todas personas envejecen, al igual que lo hacen sus tejidos y órganos. Sin embargo, solo algunas desarrollan una enfermedad neurodegenerativa. Diversos estudios genéticos han identificado factores hereditarios relacionados con la aparición de enfermedades neurodegenerativas. No obstante, la mayor parte de los pacientes no manifiestan síntomas de la enfermedad hasta pasados los 50 años de edad, lo que plantea que quizás los factores genéticos de riesgo por sí solos no sean suficientes y existan otros mecanismos adicionales. Por ejemplo, se ha planteado que quizás exista una conexión molecular entre el envejecimiento y  los factores genéticos a la hora de desarrollar ciertas enfermedades neurodegenerativas. Esta conexión haría que la influencia de los factores genéticos de predisposición sobre la aparición de la enfermedad solo se produzca cuando el organismo envejece.

¿Cómo podría el envejecimiento interaccionar con la predisposición genética? En un reciente artículo publicado en Cell, un equipo de investigadores de la Universidad de Harvard, muestran que la pérdida parcial de la función de un gen relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontolateral induce neurodegeneración dependiente de la edad.

El gen TBK1 codifica para una enzima de señalización cuyas mutaciones están presentes en un 10% de los casos de pacientes que presentan enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontolateral  (DFL) combinadas y un 0.5% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica.  La ausencia completa de TBK1 es letal durante el desarrollo embrionario y su reducción promueve la neuroinflamación del sistema nervioso central, una de las características de múltiples enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la esclerosis múltiple.  Dado que los mecanismos de acción de TBK1 no se conocen en detalle, los investigadores decidieron estudiar la función del gen en relación a la neuroinflamación y neurodegeneración.

Estructura molecular de TBK1. ProteinDataBase 4wio visualizada con NGL viewer.

 

Por medio de la utilización de ratones modelo, el equipo encontró que TBK1 es un inhibidor de RIPK1, enzima del grupo de las quinasas que también interviene en la neuroinflamación y la muerte celular programada. Los investigadores observaron que la letalidad asociada a la ausencia de TBK1 es dependiente de la actividad de  RIPK y puede ser bloqueada cuando se inhibe RIPK.

El equipo descubrió que en los ratones carentes de TBK1, TAK1, otra proteína también inhibidora de RIPK, mostraba niveles elevados para compensar la pérdida de TBK1. Buscando una conexión entre el envejecimiento y la aparición de ELA o DFT en personas con una copia de TBK1 dañada y teniendo en cuenta que cuando la actividad de TBK1 disminuye se sobreactiva TAK1, los investigadores analizaron la expresión de TAK1 en cerebro humano a diferentes edades. Así, el equipo encontró que la expresión de TAK1 disminuye con la edad de forma importante. Además, los pacientes con esclerosis múltiple mostraban una mayor reducción de TAK1 que las personas sin la enfermedad.

A partir de cultivos celulares el equipo encontró evidencias de que la doble presencia de  mutaciones en una de las copias de TAK1 y de TBK1 promueve la activación de RIPK1. En modelos animales los investigadores observaron también que cuando los niveles de TBK1 y TAK1 disminuyen se promueve la activación de la microglía (proceso muy ligado a la inflamación), lo que causa defectos en los axones de las células motoras y promueve rasgos típicos de la demencia frontotemporal.

Los investigadores proponen un modelo en el que la disminución de la inhibición de RIPK1 por parte de TBK1 y TAK1 favorece el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la demencia fronto temporal. Además, el equipo considera que  la reducción de TAK1 en el sistema nervioso que se produce de forma normal durante el envejecimiento podría contribuir a la susceptibilidad natural del cerebro a la neurodegeneración.

Así, en una situación normal, cuando los niveles de TAK1 disminuyen como consecuencia del envejecimiento, TBK1 puede compensar su actividad. Sin embargo, cuando TBK1 muestra mutaciones que reducen su actividad frente a RIPK1, TAK1 puede compensar únicamente durante un tiempo. En este caso, al disminuir los niveles de TAK1 con la edad y no poder compensar la reducción de TBK1, cuando la persona envejece aumenta la actividad de RIPK1 y se induce neuroinflamación y muerte celular.

 

neurodegeneración
El modelo propuesto por los investigadores conecta el riesgo proporcionado por los genes con el avance de la edad.

 

Los resultados del trabajo confirman a RIPK1 como una diana de gran interés para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. En la actualidad están en marcha varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia de fármacos que bloquean la actividad de RIPK1 en enfermedades neurodegenerativas o enfermedades inflamatorias crónicas.

El estudio también proporciona un modelo en ratón que combina la susceptibilidad genética (proporcionada por la reducción en TBK1) con el envejecimiento (proporcionado por la reducción de TAK1 en los ratones modelo). Los investigadores confían que este modelo animal permita responder estudiar de forma más precisa enfermedades neurodegenerativas. “Muchos ensayos se han realizado basándose en datos de estudios en ratón, pero, ¿cómo puede un ratón de dos años de edad, por ejemplo, reflejar lo que ocurre en un paciente de 80 años con alzhéimer? Plantea  Junying Yuang, profesor de biología en la Universidad de Harvard. “Necesitamos desarrollar nueva forma de pensar cómo modelar estas enfermedades para incorporar el elemento del envejecimiento, y creemos que este estudio es un importante paso hacia adelante en ese objetivo”.

Referencia: Xu D, et al. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.041

Fuente: Aging Connection. https://hms.harvard.edu/news/aging-connection

 

 

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