Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Picower del Instituto de Tecnología de Massachusetts revelan que las neuronas y las células gliales rompen su ADN en posiciones concretas durante la formación de memorias.

Durante el aprendizaje y la formación de memorias las neuronas generan roturas en su ADN para facilitar la expresión rápida de ciertos genes. Este mecanismo se conocía desde 2015, cuando un equipo de investigadores del Instituto Picower del Instituto de Tecnología de Massachusets demostró en cultivos celulares de neuronas que la actividad nerviosa produce roturas en la doble cadena de ADN.

Las roturas asociadas a la actividad neuronal no se producen en sitios aleatorios del genoma, sino que ocurre en las regiones promotoras de genes de respuesta temprana, los primeros que se expresan en las neuronas al recibir un impulso, para favorecer su expresión.

Las neuronas “rompen” su ADN in vivo

El mismo equipo de investigadores ha confirmado que sus primeros resultados, obtenidos en células en cultivo, se extienden a la corteza prefontral  y al  hipocampo de animales vivos, concretamente ratones. Además, ha analizado en detalle dónde se producen los puntos de rotura y cómo se relacionan con la expresión génica de las células afectadas.

“Queríamos entender exactamente cómo de amplia y extensa es esta actividad en el cerebro durante la formación de memorias porque puede darnos información sobre cómo la inestabilidad genómica podría debilitar la salud cerebral por el camino”, indica Li-Huei Tsai profesora en el Departamento de Ciencia Cognitiva y del Cerebro del Instituto Picower, líder de la Iniciativa de Cerebro y Envejecimiento del MIT y directora del trabajo.

Los investigadores utilizaron pruebas de miedo condicionado para generar en los animales una fuerte memoria frente a estímulos concretos y analizaron en qué localizaciones del genoma se producen las roturas del ADN relacionadas con el aprendizaje.

El equipo encontró que la inducción de memorias ocasionaba más de 300 de puntos de roturas en el ADN en el córtex prefrontal o en el hipocampo, más de 200 comunes entre ellos. El número de puntos de rotura y genes relacionados es superior al obtenido anteriormente en cultivos celulares lo que indica que el mecanismo está más extendido de lo que se pensaba. Además, muchos de estos genes, son conocidos por su papel en la función sináptica, el aprendizaje y la memoria.

Las células gliales también “rompen” su ADN

A diferencia del estudio anterior, en el que únicamente se consideraban neuronas, en este caso, los investigadores han evaluado la aparición de puntos de rotura en el ADN de otros tipos de células nerviosas como las células gliales.

El equipo ha detectado que en este tipo de células también se producen roturas en el ADN y han encontrado cambios de expresión de expresión en cientos de genes.

Dentro de los genes en los que se observan puntos de rotura asociados a la actividad sináptica y la memoria los investigadores destacan aquellos regulados por glucocorticoides como la corticosterona. De hecho, los investigadores han observado que la activación de los receptores de glucocorticoides induce el mismo tipo de roturas del ADN que el miedo condicionado y su inhibición previene la expresión de genes implicados en este mecanismo.

“La capacidad de la glía para producir una fuerte respuesta transcripcional a los glucocorticoides podría tener un papel mucho más importante en la repuesta al estrés un mayor impacto en el cerebro durante el aprendizaje de lo que se pensaba”, indican los autores en el trabajo.

Dado que la formación de roturas en el ADN es un mecanismo habitual el funcionamiento de neuronas y células gliales, los investigadores se plantean también si la alteración de este proceso podría repercutir en la salud cerebral. Estudios futuros deberán evaluar esta posibilidad.

Referencia: Stott RT, Kritsky O, Tsai L-H. Profiling DNA break sites and transcriptional changes in response to contextual fear learning. 2021. PLoS ONE 16(7): e0249691. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249691

Fuente: Memory making involves extensive DNA breaking. https://picower.mit.edu/news/memory-making-involves-extensive-dna-breaking

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