Andrés J López-Contreras ¹, Oscar Fernández-Capetillo ²

1- Center for Chromosome Stability. Department of Cellular and Molecular Medicine (ICMM). University of Copenhagen. Denmark

2-Grupo de Inestabilidad Genómica. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Madrid, España.

El envejecimiento se puede definir como un deterioro progresivo de las capacidades y funciones de nuestros órganos y tejidos que ocurre inevitablemente, y sin que todavía entendamos muy bien porqué, a lo largo de nuestra vida adulta. Además del envejecimiento “normal”, diversos síndromes humanos presentan un envejecimiento prematuro y muy aparente (progeria). La caracterización de los genes mutados en algunos de estos síndromes humanos ha permitido estudiar y conocer que rutas metabólicas y procesos moleculares están implicados, al menos, en ciertos casos de envejecimiento. De forma recurrente, se han identificado mutaciones en distintas proteínas implicadas en la reparación del ADN, lo cual sugiere que defectos en la reparación del ADN y la consecuente acumulación de daño en el ADN son un evento fundamental para el desarrollo del envejecimiento.

Uno de estos síndromes de envejecimiento prematuro es conocido como el síndrome de Seckel, una enfermedad extremadamente rara que cursa con una progeria muy acusada y cuyos pacientes tienen una esperanza de vida muy disminuida. Este síndrome es debido en un porcentaje de casos a un defecto en la expresión del gen ATR , que codifica la quinasa ATR implicada en la prevención de un tipo especifico de agresión al ADN, conocido como estrés replicativo. El estrés replicativo se puede generar por diversas alteraciones durante el proceso de duplicación del genoma (o replicación del ADN). Nuestro grupo de investigación generó hace unos años un modelo de ratón transgénico “humanizado” con la misma mutación en el gen Atr encontrada en el síndrome de Seckel. Este modelo recapitula perfectamente la enfermedad y ha servido durante los últimos años como un modelo de estudio de progeria en ratones (Murga et al., 2009).

Si bien, el modelo de Seckel, demostró que un aumento del daño al ADN generado por estrés replicativo produce envejecimiento prematuro, la importancia de este tipo de daño en el envejecimiento “normal”, es decir en personas (o ratones) sin mutaciones especificas en la ruta de ATR, seguía sin ser conocido. Por ello, en este trabajo decidimos generar un modelo transgénico protegido frente al estrés replicativo. Este nuevo modelo consiste en un ratón con mayor capacidad de sintetizar dNTPs, nucleótidos que constituyen los bloques elementales para la síntesis y reparación del ADN. Para ello, generamos un ratón transgénico, SuperRNR, con una copia extra de un gen fundamental y limitante para este proceso, Rrm2, una subunidad de la enzima ribonucleotido reductasa.

Los resultados del presente trabajo demuestran que un aumento de los niveles de dNTPs son importantes para proteger el genoma de nuestras células frente al estrés replicativo:

– En primer lugar, observamos que la administración de nucleósidos (precursores de los dNTPs) disminuía este tipo de daño en el ADN en células en cultivo.

– En segundo lugar, comprobamos que la expresión de una copia extra del gen Rrm2 era suficiente para aumentar la capacidad de sintetizar dNTPs por parte de la célula y, de modo similar a los suplementos de nucleósidos protegía las células en cultivo frente al estrés replicativo.

– Finalmente, y como hecho más destacado, al cruzar este nuevo modelo, SuperRNR, con nuestro anterior modelo de Seckel, observamos que un incremento en la producción de dNTPs puede retrasar el envejecimiento prematuro (duplicando la esperanza de vida de 25 a 50 semanas), al menos en este modelo de progeria.

Nuestros resultados demuestran que un aumento de la producción de dNTPs puede disminuir las consecuencias de un déficit de ATR y la consecuente acumulación de estrés replicativo. Además, este nuevo modelo de ratón, SuperRNR, al estar protegido frente al estrés replicativo, será una herramienta de estudio esencial para entender si este tipo de daño está implicado en el envejecimiento “normal”. Para ello, hemos comenzado estudios a largo plazo donde analizaremos detalladamente el ritmo de envejecimiento y la esperanza de vida de los ratones SuperRNR en comparación con sus “hermanos” sin el transgén Rrm2.

Si nuestra hipótesis es válida y una mayor producción de dNTPs retrasara el envejecimiento normal, se podría especular (y experimentar) sobre el desarrollo de una dieta, o un complemento que aumentara nuestra capacidad de producir dNTPs, bien mediante el suministro de nucleósidos (como hemos hecho en cultivos celulares) o mediante otros precursores.

Dicho esto, incluso si se demostrara definitivamente que aumentar la síntesis de dNTPs puede retrasar el envejecimiento en nuestros animales de experimentación, hay que ser extremadamente cautos, y debemos tener presente, que una manipulación de este tipo sobre la capacidad de generar dNTPs podría tener efectos adversos. Es posible, que como se ha descrito para otros factores, en paralelo a un retraso del envejecimiento pudiera aumentar el riesgo de sufrir ciertos tumores. Por ello, queremos enfatizar que nuestros estudios son conceptuales, y no persiguen descubrir un pastilla milagrosa que retrase nuestro envejecimiento. Finalmente, aprovechamos esta oportunidad para recordar que la mejor forma de conseguir una vida mas prolongada y saludable, es seguir una dieta equilibrada, hacer ejercicio de forma regular, evitar adicciones como el tabaco y huir en la medida de lo posible del estrés tan presente en nuestra sociedad actual.

Referencia: Lopez-Contreras AJ, et al. Increased Rrm2 gene dosage reduces fragile site breakage and prolongs survival of ATR mutant mice. Genes Dev. 2015 Apr 1;29(7):690-5. doi: 10.1101/gad.256958.114.