A diferencia de los autosomas, cromosomas de los cuales cada persona tiene dos copias en sus células, en el caso del cromosoma X los hombres tienen una copia y las mujeres son portadoras de dos. Dado que para el funcionamiento de la célula únicamente se necesita uno de los cromosomas X, durante el desarrollo embrionario existen mecanismos para inactivar aleatoriamente una de las dos copias en cada célula. Desde hace años se conoce la implicación del ARN no codificante Xist en este proceso, sin embargo, se desconocía cómo ejercía su función el ARN o qué otras proteínas intervenían en él.

Un trabajo del Instituto de Tecnología de California (Caltech) ha utilizado una nueva técnica para analizar las proteínas que interaccionan con el ARN Xist, e identificado algunos de los participantes en el silenciamiento del cromosoma X, además de proporcionar los primeros datos de los mecanismos por los que los ARN no codificantes como Xist influyen en la regulación de la expresión génica.

Los investigadores aislaron el ARN no codificante Xist junto con las proteínas con las que interacciona, a partir de células madre embrionarias de ratón y utilizaron espectrometría de masas cuantitativa para identificar las proteínas purificadas. Así, obtuvieron diez proteínas asociadas a Xist, y descubrieron que interfiriendo de forma específica con la expresión de cada una, que tres de ellas: SAF-A, LBR y SHARP eran esenciales para el proceso de silenciamiento del cromosoma X. Los datos obtenidos por el equipo sugieren un modelo en el que una vez Xist se expresa, se une a la proteína SAF-A, capaz de interaccionar directamente con la cromatina, e interacciona directamente con SHARP para reclutar la proteína SMRT hacia el cromosoma X inactivo. El complejo Xist-SHARP-SMRT recluta o induce la acción de remodeladores de la cromatina que compactan el material hereditario impidiendo la transcripción genética. SHARP además es necesaria para excluir a la ARN polimerasa II, enzima encargada de transcribir el ADN en ARN. Una vez iniciado el proceso de silenciamiento Xist contribuye al reclutamiento de la proteína PRC2, que se encarga de mantener el estado de inactividad en el cromosoma X. “Antes de este experimento, nadie conocía ni una proteína que fuera requerida por Xist para el silenciamiento de la transcripción del cromosoma X, pero con este método identificamos inmediatamente tres que son esenciales” indica Mitch Guttman, director del trabajo. “Si pierdes cualquiera de ellas, Xist no funciona y no se silencia el cromosoma X durante el desarrollo.”

Los resultados del trabajo, no sólo profundizan en el mecanismo de silenciamiento del cromosoma X sino que describen por primera vez el funcionamiento de un grupo específico de ARN no codificantes denominados lncARN. “Estamos empezando a descubrir cómo funcionan los lncARN, manifiesta Guttman. “Sabemos por ejemplo, cómo se localiza Xist en posiciones del cromosoma X, cómo silencia la transcripción, y cómo puede cambiar la estructura del ADN.” Guttman añade que los resultados tienen importantes aplicaciones clínicas. Se podría tomar ventaja de los principios utilizados por los lncARN como Xist, moverlos por el genoma y utilizarlos como agentes terapéuticos para dirigidos hacia rutas moleculares defectuosas en enfermedades. Estudios previos indican que Xist y su maquinaria molecular asociada pueden ser utilizados para inactivar otros cromosomas. En casos de trisomías como el síndrome de Down, provocado por la presencia de una tercera copia del cromosoma 21, esta podría ser una posibilidad.

“La verdadera razón por la que esto es tan importante en nuestro campo e incluso más allá, es porque este es un tipo de regulación diferente al que hemos visto antes en la célula, un amplio campo del que no conocíamos nada con anterioridad” concluye Guttman.

McHugh CA, et al. The Xist lncRNA interacts directly with SHARP to silence transcription through HDAC3. Nature. 2015. April 27. Doi: 10.1038/nature14443

Fuente: http://www.caltech.edu/news/how-rna-gene-silences-whole-chromosome-46622